Сравнительная оценка эффективности препарата ЕСПА-КАРБ в лечении больных с гипертиреозом

Резюме

В статье рассматриваются подходы к консервативному лечению больных с диффузным токсическим зобом (ДТЗ). Цель исследования — оценка спектра действия, терапевтической эффективности и переносимости карбимазола (препарат Эспа-карб) в сравнении с тиамазолом (препарат Мерказолил-Здоровье) у пациентов с гипертиреозом.

Материалы и методы. Под наблюдением находилось 55 больных с ДТЗ, распределенных на две группы. Первая группа (n = 30) получала карбимазол (препарат Эспа-карб), вторая группа (n = 25) — тиамазол (препарат Мерказолил-Здоровье). Группы больных не отличались по возрасту, полу, размерам щитовидной железы, причинам и длительности тиреотоксикоза.

Результаты. Анализ полученных данных свидетельствует о том, что в первой группе больных отмечается более существенный эффект от лечения по сравнению с больными второй группы. Средний объем щитовидной железы достоверно уменьшился лишь в первой группе. В среднем тиреоидный объем уменьшился с 37,2 ± 3,1 см3 до 29,3 ± 2,9 см3 (р < 0,05). Во второй группе наблюдалась тенденция к уменьшению, но без статистической достоверности (с 36,4 ± 3,9 см3 до 32,4 ± 2,8 см3; р > 0,05). У пациентов первой группы с ДТЗ наблюдалось достоверное увеличение уровня ТТГ (с 0,027 ± 0,009 мМЕ/л до 0,37 ± 0,16 мМЕ/л; р < 0,05) и достоверное уменьшение уровней свТ4 (с 29,3 ± 2,3 нмоль/л до 18,4 ± 1,8 нмоль/л; р  <  0,05) и свТ3 (с 7,8 ± 1,6 нмоль/л до 3,2 ± 1,1 нмоль/л; р  <  0,05). При этом повышение показателя ТТГ у больных второй группы не достигло уровня статистической значимости (р > 0,05). В то же время у больных второй группы отмечалось достоверное уменьшение уровней свТ4 (с 31,4 ± 2,1 нмоль/л до 21,7 ± 1,8 нмоль/л; р < 0,05) и свТ3 (с 8,2 ± 1,4 нмоль/л до 3,7 ± 1,2 нмоль/л; р < 0,05). Снижение аутоиммунной агрессии проявлялось снижением концентрации антител к рТТГ, которое у больных первой группы приобрело уровень статистической значимости. Если средняя суточная доза препаратов Эспа-карб и Мерказолил-Здоровье в начале лечения в обследованных группах больных не отличалась, то через 6 месяцев лечения средняя доза карбимазола в первой группе составляла 15,8 ± 1,7 мг, а во второй группе доза тиамазола — 19,2 ± 2,1 мг (р > 0,05). Побочных явлений при лечении больных обеих групп на протяжении шести месяцев не наблюдалось. Нормализация уровня периферических гормонов (свТ4 и свТ3) через 90 дней наблюдения достигнута у 96,2 % больных первой группы и у 74,1 % — второй группы. Число больных, которые достигли нормального уровня ТТГ, было достоверно выше в первой группе (93,3 против 76 %).

Выводы. Установлена большая эффективность карбимазола в сравнении с тиамазолом, что проявилось более быстрым достижением клинического эффекта и компенсации тиреотоксикоза, достоверным уменьшением тиреоидного объема, уровня антител к рецептору ТТГ. Использование карбимазола способствует уменьшению суточной дозы тиреостатических препаратов у больных с ДТЗ, что уменьшает риск возникновения осложнений терапии. При использовании карбимазола в течение шести месяцев у больных с ДТЗ не было зарегистрировано случаев непереносимости или других побочных эффектов.

Тиреотоксикоз - синдром, при котором наблюдаются клинические и биохимические проявления избыточного содержания тиреоидных гормонов в крови независимо от причины повышения их уровня. В большинстве случаев тиреотоксикоз развивается вследствие чрезмерной продукции гормонов щитовидной железы (ЩЖ). 90% всех форм тиреотоксикоза составляют диффузный токсический зоб (ДТЗ) и тиреотоксическая аденома [1]. ДТЗ - системное аутоиммунное заболевание, развивающееся вследствие выработки антител к рецептору тиреотропного гормона (ТТГ) и клинически проявляется поражением ЩЖ с развитием синдрома тиреотоксикоза в сочетании с екстратиреоидной патологией: эндокринной офтальмопатией, претибиальной микседемой, акропатией и др. [2].

Распространенность синдрома тиреотоксикоза в Украине (по состоянию на 1.01.2012р.) Составляла 117,9 на 100 тыс. населения, заболеваемость населения Украины тиреотоксикоз в 2011 составляла 13,6 на 100 тыс. Населения. Ежегодный прирост числа зарегистрированных больных достигает 4,7% [5, 6]. Однако по отдельным областям эти показатели отличаются. Самая высокая заболеваемость отмечается в Донецкой, Днепропетровской и Сумской областях. Это может быть обусловлено лучшими диагностическими возможностями, активным выявлением, но в большей степени - состоянием окружающей среды [3].

Тиреотоксикоз в структуре эндокринной патологии занимает одно из ведущих мест. Но проблема тиреотоксикоза определяется не столько его распространенностью, сколько тяжестью последствий: воздействуя на обменные процессы, он может приводить к развитию тяжелых изменений во многих системах организма (сердечно-сосудистой, нервной, репродуктивной и др.).

На сегодня остаются три подхода к лечению ДТЗ: консервативный, оперативный и радиологический (при этом ни один из них не относится к этиотропных). Цель лечения - достижение устойчивого эутиреоза или гипотиреоза. Выбор метода лечения зависит от причины и тяжести заболевания, размера и размещения зоба, наличия эндокринной офтальмопатии и сопутствующей патологии, практики, сложившейся в различных странах, а также геофизических особенностей местности (содержание йода в пище и воде), возраста больного и пожеланий больного [4, 12].

В США основным методом лечения больных старше 25 лет остается применение радиоактивного йода с последующей заместительной терапией препаратами тиреоидных гормонов. В Европе при впервые выявленном неосложненном ДТЗ обычно назначают тиреостатики. В Украине придерживаются европейского подхода к лечению ДТЗ, альтернативой тиреостатики обычно считают операцию, радиоактивный йод используется еще реже, чем в Европе.

Целью первого этапа лечения всегда остается достижение эутиреоза - нормализации функционального состояния щитовидной железы с помощью тиреостатиков. В дальнейшем (через 6-8 недель) медикаментозную терапию используют как самостоятельный метод лечения, направленный на длительное поддержание эутиреоидного состояния и достижения иммунологической ремиссии. Консервативная терапия используется также для подготовки к хирургическому лечению или терапии радиоактивным йодом. Тиреотоксическая терапия, то есть базовое длительное назначение препаратов, блокирующих функцию щитовидной железы (тиреостатиков), необходима лишь в тех случаях, когда заболевание развилось вследствие ДТС, многоузлового токсического зоба, токсической аденомы или йод-индуцированного тиреотоксикоза.

Средствами патогенетической терапии тиреотоксикоза, подавляющими внутритиреоидный гормоногенез и блокирующие синтез тиреоидстимулирующих антител, являются производные тиомочевины - карбимазол/тиамазол и пропилтиоурацил. В США традиционно предпочитают пропилтиоурацила, в Европе - карбимазола/тиамазола. Клинический эффект препаратов подобный, однако недостатком пропилтиоурацила является необходимость частого употребления (через каждые 6:00) и, что самое важное, стойкой ремиссии на фоне лечения пропилтиоурацилом удается достичь примерно в 10 раз реже, чем при терапии тиамазолом/карбимазолом. На втором этапе после достижения клинического эутиреоза дозу препаратов постепенно (в течение 3-4 недель) снижают по 1 табл. в неделю до поддерживающей - 10 мг/сут (2 табл.) карбимазола/тиамазола. Поддерживающую терапию продолжают до 12-18 месяцев без перерыва [7].

Большинство пациентов хорошо переносят тиреостатические препараты. В 1-5% случаев развиваются аллергические реакции в виде кожной сыпи, зуда, боли в суставах, тошноты. Во многих случаях они исчезают самостоятельно. При ДТЗ и без лечения отмечается лейкопения. Побочным эффектом тиреостатиков является подавление костномозговой функции (в 0,2-0,5% случаев), что может привести к агранулоцитозу [11].

На сегодня в Украине в практике лечения тиреотоксикоза используется новый антитиреоидный препарат карбимазол (ЕСПА-КАРБ). Это антитиреоидное средство относится к серосодержащим производным имидазола. Препараты группы тионамида, к которым относятся карбимазол, тиамазол, пропилтиоурацил, уже более 50 лет широко используются во всем мире для лечения гипертиреоза. В то же время в Великобритании, Германии, Австрии, Франции, Австралии и Новой Зеландии предпочтение отдают именно карбимазолу [9]. В США, Канаде, Японии используют тиамазол, хотя в подавляющем большинстве случаев для лечения ДТЗ применяют радиоактивный йод.

Относительно клинических аспектов применения карбимазола следует упомянуть данные Кокрановского обзора [7], которые свидетельствуют, что именно карбимазол показал благоприятный профиль безопасности, то есть меньшую частоту побочных эффектов. Карбимазол после абсорбции в желудочно-кишечном тракте конвертируется в активную форму тиамазола, после чего осуществляет соответствующий терапевтический эффект. Большинство больных хорошо переносят карбимазол. В 1-7 %% случаев могут развиться аллергические реакции в виде кожной сыпи и др. В тоже время частота возникновения сыпи при применении тиамазола составляла по данным Кокрановского обзора 11%.

В прогностическом плане большое значение имеет определение титра антител к рецепторам ТТГ, повышенный уровень нередко свидетельствует о необходимости хирургического лечения [8, 10].

Итак, основными препаратами для лечения гипертиреоза остаются тионамиды. В Украине врачи-эндокринологи теперь имеют возможность использовать и карбимазол в коррекции гипертиреоза.

Цель исследования - оценка спектра действия, терапевтической эффективности и переносимости карбимазола (препарат ЕСПА-КАРБ) по сравнению с тиамазолом (препарат мерказолил-Здоровье) у пациентов с гипертиреозом.

Материалы и методы исследования

В исследование, проведенное в Украинском научно-практическом центре эндокринной хирургии, трансплантации эндокринных органов и тканей МЗ Украины, было включено 55 пациентов в возрасте от 23 до 68 лет с впервые выявленным тиреотоксикозом, время наблюдения составило 6 месяцев. Критериями включения были тиреотоксикоз вследствие ДТС или узлового токсического зоба. Критериями исключения были рак щитовидной железы, инфаркт миокарда и другие сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе (ревматическая болезнь сердца, кардиомиопатия, пороки сердца), состояния, сопровождающиеся тиреотоксикозом без гипертиреоидизма или с низким поглощением радиоактивного йода (подострый тиреоидит, ятрогенный тиреотоксикоз в результате чрезмерного приема препаратов тиреоидных гормонов).

Диагноз ДТЗ устанавливали на основании клинических данных, ультразвукового исследования (УЗИ) щитовидной железы, исследование уровней ТТГ, свободного тироксина (свТ4) и свободного трийодтиронина (свТ3). Референтные значения свТ4 составляли 10-22 нмоль / л и свТ3 - 1,9-5,7 нмоль / л. Определяли уровни антител к рецептору ТТГ (АТ-рТТГ) методом ИФА на автоматическом анализаторе Personal Lab фирмы Adaltis с использованием реагентов Medizym TRA MEDIPAN GmbH. Значение <1,5 МЕ / л расценивались как отрицательный результат, показатели от 1,5 до 1,75 МЕ / л рассматривались как промежуточные,> 1,75 МЕ / л - как положительный результат.

55 больных были разделены на две группы. Первая группа (n = 30) получала карбимазол (препарат ЕСПА-КАРБ), вторая группа (n = 25) - тиамазол (препарат Мерказолил-Здоровье). Группы больных не отличались по возрасту, полу, размерами щитовидной железы, причинами (ДТС и узловой токсический зоб) и длительностью тиреотоксикоза. Распределение больных по возрасту и полу приведено в таблице 1.

Таблицa 1. Распределение больных с тиреотоксикозом по полу и возрасту

Примечание: р>0,05

Группы больных были также сопоставимы по показателям ТТН и гормонов ЩЖ на момент выявления тиреотоксикоза (таблица 2).

Таблицa 2. Показатели гормонов и УЗИ ЩЖ на момент выявления тиреотоксикоза в двух группах больных (M±m)

Примечание: р >0,05

Больным ДТС было назначено лечение в соответствии с международными рекомендациями, а также в соответствии с «Клиническими протоколами диагностики и лечения эндокринных заболеваний Украинского НПЦ эндокринной хирургии, трансплантации эндокринных органов и тканей МЗ Украины» (2011). Повторное исследование осуществляли через 1, 3 и 6 месяцев.

Мониторинг больных в процессе лечения осуществляли следующим образом: контроль уровня свТ4 и свТ3 - ежемесячно, контроль уровня ТТГ - 1 раз в 3 месяца, УЗИ щитовидной железы - 1 раз в 4-6 месяцев. Кроме того, проводили общий анализ крови (с определением лейкоцитов и тромбоцитов) еженедельно в течение первого месяца тиреостатической терапии, далее - 1 раз в месяц при переходе на поддерживающие дозы. Критерием эффективности лечения является уровень ТТГ (стратегический маркер функционального состояния щитовидной железы) в крови, который при адекватной терапии достигает нормальных величин в большинстве случаев через 6-12 месяцев.

Успешность терапии также оценивали по скорости достижения нормализации содержания гормонов щитовидной железы (свТ4 и свТ3), ТТГ, а также уменьшение титра антител к рецепторам ТТГ. Вероятность рецидива тиреотоксикоза в будущем оценивали именно по последнему показателю. Если после консервативного лечения в течение шести месяцев титр антител к рецепторам ТТГ остается высоким, это указывает на значительный риск рецидива тиретоксикоза. Если в течение первого месяца наблюдается нормализация гормонов щитовидной железы, это свидетельствует об адекватности дозы тиреостатической терапии. Через месяц лечения определения ТТГ не проводят, так как его изменения происходят более медленно.

Статистический анализ проведен методами параметрической статистики с использованием t-критерия Стьюдента с определением показателя достоверности (р).

Результаты исследования и их обсуждение

В целом у всех пациентов с ДТЗ отмечалось улучшение структуры ткани щитовидной железы (по данным УЗИ), что проявлялось уменьшением очаговых изменений.

В то же время проведенный анализ полученных данных свидетельствует о том, что в первой группе больных ДТЗ (с назначением препарата ЕСПА-КАРБ) отмечается более существенный эффект от лечения по сравнению с больными второй группы.

Так, средний объем ЩЖ достоверно уменьшился только в первой группе. В среднем тиреоидный объем уменьшился с 37,2 ± 3,1 см3 до 29,3 ± 2,9 см3 (р <0,05). Во второй группе наблюдалась тенденция к уменьшению, но без статистической достоверности (с 36,4 ± 3,9 см3 до 32,4 ± 2,8 см3 (р> 0,05) (рис. 1).

Рисунок 1. Изменения среднего объема щитовидной железы у больных ДТЗ первой и второй групп под влиянием лечения, см3

У пациентов первой группы по ДТС наблюдалось достоверное увеличение уровня ТТГ (с 0,027 ± 0,009 мМЕ / л до 0,37 ± 0,16 мМЕ / л; р <0,05) и достоверное уменьшение уровней свТ4 (с 29,3 ± 2, 3 до 18,4 ± 1,8 нмоль / л; р <0,05) и свТ3 (с 7,8 ± 1,6 нмоль / л до 3,2 ± 1,1 нмоль / л; р <0,05). При этом повышение показателя ТТГ у больных второй группы не достигло уровня статистической значимости (р> 0,05). Уровень ТТГ увеличился с 0,034 ± 0,008 мМЕ / л до 0,11 ± 0,09 мМЕ / л (р <0,05). В то же время у больных второй группы отмечалось достоверное уменьшение уровней свТ4 (с 31,4 ± 2,1 нмоль / л до 21,7 ± 1,8 нмоль / л; р <0,05) и свТ3 (с 8,2 ± 1,4 до 3,7 ± 1,2 нмоль / л; р <0,05) (рис. 2, 3).

Рисунок 2. Динамика показателей свТ4 у больных с ДТЗ первуй и второй групп под влиянием личения, нмоль/л

Рисунок 3. Динамика показатилей свТ3 у больных на ДТЗ первой и второй групп под влиянием лечения, нмоль/л

Особого внимания заслуживают полученные результаты по снижению аутоиммунной агрессии, проявлялось снижением концентрации антител к рТТГ. У больных группы карбимазола снижение этого показателя достигло уровня статистической значимости (рис. 4). В целом по группе содержание антител к рТТГ уменьшилось с 9,6 ± 1,2 МЕ / л до 3,8 ± 0,8 МЕ / л (р <0,05). Во второй группе наблюдалась тенденция к уменьшению концентрации антител к рТТГ (с 10,1 ± 1,6 МЕ / л до 7,1 ± 1,6 МЕ / л; р <0,05).

Рисунок 4. Динамика показателей концентрации антител к рТТГ у больных ДТЗ первой и второй групп под влиянием лечения, МЕ / л

Если средняя суточная доза препаратов ЕСПА-КАРБ и Мерказолил-Здоровье в начале лечения в обследованных группах больных не отличалась, то через 6 месяцев лечения средняя доза карбимазола в первой группе составила 15,8 ± 1,7 мг, а во второй группе (тиамазол) - 19,2 ± 2,1 мг (р> 0,05).

Побочных явлений при лечении больных обеих групп в течение шести месяцев не наблюдалось.

Нормализация содержания периферических гормонов (вТ4 и ВТ3) через 90 дней наблюдения достигнута в 96,2% больных первой группы и у 74,1% - второй группы (рис. 5).

Рисунок 5. Количество больных, которые достигли нормализации содержания периферических гормонов (свТ4 и свТ3) через 90 дней наблюдения,% (р <0,05)

Число больных, достигших нормального уровня ТТГ, достоверно выше, в первой группе - группе карбимазола (93,3 против 76%) (рис.6).

Рисунок 6. Количество больных, достигших нормального уровня ТТГ в первой и второй группах,%

При оценке эффективности терапии использование препарата ЕСПА-КАРБ в первой группе показало преимущество над назначением Мерказолила-Здоовье во второй группе как по скорости достижения компенсации тиреотоксикоза (через 90 дней лечения нормализация свТ4 у пациентов первой группы - в 96%, у второй - в 74%, через 180 дней наблюдения нормализация ТТГ - в 98% и 54% соответственно), так и по уровню снижения аутоиммунной агрессии, о чем свидетельствует достоверное снижение уровня антител к рТТГ в группе карбимазола с 9,6 ± 1,2 МЕ / л до 3,8 ± 0,8 МЕ / л (р <0,05). Через 180 дней лечения пациенты второй группы, получавшие Мерказолил-Здоровье без достижения нормализации ТТГ, были переведены на ЕСПА-КАРБ.

Выводы

1. Установленна большая эффективность карбимазола в сравнению с тиамазолом, что проявилось более быстрым достижением клинического эффекта и компенсации тиреотоксикоза, достоверным уменьшением тиреоидного объема, уровнем антител к рецепторам ТТГ
2. Использование карбимазола способствует уменьшению суточной дозы тиреостатических препаратов у больных ДТЗ, что уменьшает риск возникновения осложнений терапии.
3. При использовании карбимазола в течение шести месяцев у больных ДТЗ не было зарегистрировано случаев непереносимости или каких-либо побочных эффектов.

Подготовил Паньков В.И.

Украинский научно-практический центр эндокринной хирургии, трансплантации эндокринных органов и тканей МОЗ Украины, г. Киев

Опубликовано в журнале «Международный эндокринологический журнал» №4(60)'2014