Естественное снижение количества репродуктивных гормонов в организме женщины завершается менопаузой, для которой характерны разнообразные нарушения эндокринного равновесия, появление приливов, раздражительности, бессонницы, повышение риска остеопороза, сердечно-сосудистых заболеваний, урогенитальных расстройств. Одним из способов борьбы с этими нежелательными клиническими проявлениями климакса является менопаузальная гормональная терапия (МГТ), традиционные схемы которой ассоциируются с повышением риска рака яичников, матки, грудных желез. Безопасной современной альтернативой стандартной эстрадиол-содержащей заместительной гормональной терапии (ЗГТ) считается тиболон, лишенный недостатков традиционной МГТ.
Тиболон представляет собой синтетический стероид, обладающий тканеселективным свойством регулировать эстрогенную активность. После перорального приема препарат метаболизируется в печени с образованием трех биологически активных субстанций, которые обладают эстрогенными, прогестагенными и андрогенными свойствами.
Попадая в ткани-мишени (репродуктивные органы, мочеполовую систему, костную ткань, центральную нервную систему, сердечно-сосудистую систему), метаболиты тиболона оказывают эстрогеноподобное, гестагенное и слабое андрогенное действие. Благодаря этому тиболон эффективно купирует симптомы климактерического синдрома, причем, в отличие от эстрогенов, не проявляет пролиферирующей активности в отношении эндометрия и грудных желез, что делает его прием максимально безопасным.
В данном обзоре представлены результаты последних систематических обзоров, метаанализов, рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), раскрывающие не только результативность тиболона в купировании климактерических симптомов, но и его значительные дополнительные преимущества.
Тиболон и сопутствующие гинекологические заболевания
Фибромиома матки
Недавно Е. Moro и коллеги (2019) представили обзор, в рамках которого изучалась безопасность монотерапии тиболоном в сравнении с плацебо либо c различными комбинациями эстрогенов/прогестагенов. Так, Gregoriou и соавт. исследовали влияние тиболона (2,5 мг/сут) на размер лейомиом у постменопаузальных женщин в двух РКИ. В рамках одного из них пациенток с естественной менопаузой (n=40) рандомизировали в соотношении 1:1 для приема тиболона либо плацебо. Спустя 12 мес терапии исследователи констатировали недостоверное уменьшение среднего объема лейомиом в обеих группах. В другой работе эти же авторы анализировали влияние 3-летнего приема тиболона в зависимости от среднего размера фибромиом: по завершении приема препарата средние размеры миом недостоверно отличались от исходных значений. Таким образом, тиболон не создает предпосылок для роста уже существующих фибромиом.
В РКИ, проведенном под руководством De Aloysio (1998), изучалось влияние тиболона (2,5 мг/сут) на размер миом и характер кровотечений по сравнению с комбинацией конъюгированного лошадиного эстрогена (КЛЭ; 0,625 мг/сут) и медроксипрогестерона ацетата (МПА; 5 мг/сут) в течение 12 менструальных циклов. Исследователи констатировали отсутствие статистически значимых межгрупповых различий в размерах фибромиом в динамике лечения. Зафиксировано также уменьшение частоты небольших кровянистых выделений и аномальных маточных кровотечений на протяжении 12 циклов по сравнению с исходным уровнем, причем такое снижение оказалось более значимым в группе тиболона (22,6% и 2,4% соответственно), чем в группе КЛЭ + МПА (29,7% и 4,7% соответственно).
Fedele и соавт. (2000) провели РКИ с участием менопаузальных женщин с фибромиомами (≥1 узел) матки. Пациенток случайным образом распределили для трансдермального введения эстрадиола (50 мкг/сут) в сочетании с пероральным приемом МПА (10 мг/сут; n=20) или оральной терапии тиболоном (2,5 мг/сут). Состояние участниц оценивали каждые 3 мес на протяжении 12 мес. В течение первых 6 мес исследователи не отмечали изменений в группе тиболона. В то же время за этот период они зафиксировали достоверное увеличение размера и количества миом в группе комбинированной терапии с последующей стабилизацией указанных показателей на протяжении следующих 6 мес.
Приняв во внимание вышеприведенные данные, Е. Moro и соавт. (2019), V. Srinivasan и соавт. (2018) считают целесообразным назначение тиболона пациенткам с фибромиомой матки при условии проведения периодических контрольных осмотров, измерения размеров миом, определения уровня половых гормонов.
Эндометриоз
Благодаря прогестогенному эффекту тиболон может использоваться в схемах МГТ у женщин с сопутствующим эндометриозом (Zanello М. et al., 2019). Свой вывод ученые основывают на результатах РКИ, проведенного под руководством L. Fedele, в котором сравнивались эффективность и безопасность различных видов ЗГТ у пациенток с резидуальным тазовым эндометриозом, перенесших двухстороннюю сальпингоовариоэктомию с гистерэктомией и без таковой. Участниц рандомизировали для трансдермального введения эстрадиола в комбинации с МПА (10 мг/сут) или продолжительного приема тиболона (2,5 мг/сут). Спустя 12 мес терапии боли в тазовой области беспокоили 40% пациенток, получавших эстрадиол и МПА, и только 9% участниц в группе тиболона (р>0,05). Помимо этого, одна участница из группы комбинированной терапии отказалась от лечения в связи с развитием посткоитального кровотечения, диспареунии, тогда как в группе тиболона подобных эксцессов не отмечали. М. Zanello и соавт. (2019) считают, что тиболон может быть безопасной альтернативой традиционной ЗГТ у пациенток с резидуальным эндометриозом.
Безопасность тиболона
Свертывающая система крови
Ранее высказывалось предположение о том, что тиболон способен увеличивать фибринолитическую активность крови, тем самым делая нежелательным или затруднительным его совместный прием с антикоагулянтами. Однако недавно опубликованный систематический обзор и метаанализ результатов 10 РКИ представил противоположные данные. М. Bała и соавт. (2017) анализировали влияние тиболона на уровень фибриногена и антитромбина III (АТ III). Оказалось, что пероральный прием тиболона не сопровождается достоверным изменением уровня фибриногена (взвешенная разность средних значений (ВРС) -5,38%; 95% доверительный интервал (ДИ) от -11,92 до 1,16; p=0,107). Подобный вывод сделан после введения поправки на продолжительность приема: тиболон не влиял на исследуемый показатель, даже если курс лечения составлял <12 мес (ВРС -7,64%; 95% ДИ от -16,58 до 1,29; р=0,094) или ≥12 мес (ВРС -0,62%; 95% ДИ от -8,40 до 7,17; р=0,876). Подобная зависимость отмечена в отношении АТ III: на фоне лечения тиболоном его содержание в крови не подвергалось значимым изменениям (ВРС 0,74%; 95% ДИ от -1,44 до 2,93; p=0,505). Ни относительно кратковременный (<12 мес; ВРС 2,26%; 95% ДИ от -3,14 до 7,66; p=0,411), ни длительный (≥12 мес; ВРС 0,06%; 95% ДИ от -1,16 до 1,28; p=0,926) прием тиболона не сопровождался достоверными колебаниями уровня АТ III.
Безопасность при сопутствующей онкопатологии
Важные результаты представили S. Lee и соавт. (2018), анализировавшие влияние тиболона на выживаемость больных аденокарциномой шейки матки (АШМ; n=70). Наблюдая на протяжении 60 мес за состоянием пациенток, перенесших двухстороннюю сальпингоовариоэктомию, химиотерапию по поводу АШМ, часть из которых принимала тиболон (n=38), а другая не получала этого препарата (n=32), исследователи собрали следующие данные. Оказалось, что выживаемость без признаков прогрессирования заболевания (р=0,34) и общая выживаемость (р=0,22) участниц, получавших тиболон, не отличалась от таковой у женщин, не принимавших этот препарат. Риск прогрессирования заболевания (отношение шансов (ОШ) 1,71; 95% ДИ 0,46-6,37; р=0,43) и летального исхода (ОШ 1,59; 95% ДИ 0,06-45,66; р=0,79) также оказался сопоставимым в обеих группах. Таким образом, тиболон не оказывает неблагоприятного влияния на выживаемость больных АШМ, что делает возможным его назначение в этой группе пациенток.
Дополнительные преимущества
Влияние на костную ткань
В недавно опубликованном метаанализе 107 РКИ (n=193 987), изучавшем эффективность различных фармакологических средств в профилактике переломов у постменопаузальных женщин, приведены впечатляющие данные. Наряду с медикаментами, непосредственно воздействующими на структуру и минерализацию костной ткани и традиционно использующимися для коррекции остеопороза и остеопении во время менопаузы (ромосозумаб, деносумаб, терипаратид, алендронат, ризедронат, золедронат), подчеркнута высокая эффективность именно тиболона в предупреждении развития как невертербральных, так и вертебральных переломов (Barrionuevo Р. et al., 2019).
Воздействие на психоэмоциональную сферу
Многие женщины, ранее не страдавшие психоневрологическими расстройствами, впервые сталкиваются с серьезными изменениями настроения во время менопаузы. Изменение гормонального фона в этот период может спровоцировать обострение ранее существовавшей депрессии, усилить тревожность, спровоцировав ухудшение соматического здоровья. По мнению J. Kulkarni и соавт. (2018), назначение тиболона, позволяющего скорригировать имеющиеся перименопаузальные колебания уровня репродуктивных гормонов, обладает значительным потенциалом в лечении перименопаузальной депрессии. К такому выводу исследователи пришли, проанализировав результаты проведенного ими РКИ, в котором перименопаузальным женщинам, страдавшим депрессией, рекомендовали на протяжении 12 нед принимать тиболон (2,5 мг/сут; n=22) или плацебо (n=22). Исследователи подтвердили значительное уменьшение выраженности депрессии в основной группе по сравнению с контролем без развития каких-либо существенных побочных эффектов. Получив такие впечатляющие результаты, J. Kulkarni и соавт. (2018) назвали тиболон «перспективной инновацией» для лечения депрессии во время менопаузы.
Это мнение разделяют R. Pinto-Almazán и соавт. (2017), авторы обзора экспериментальных и клинических исследований, анализировавших нейропротекторное действие тиболона. Они подтвердили, что тиболон снижает уровень перекисного окисления липидов, улучшает когнитивные процессы, оптимизирует процессы запоминания и обучения. Наряду с выраженным нейропротекторным эффектом препарат снижает риск нейродегенеративных заболеваний у постменопаузальных женщин. Именно нейропротекторной активностью тиболона исследователи объясняют уменьшение выраженности приливов, улучшение настроения и повышение либидо на фоне приема данного препарата.
Липидный спектр
Р. Anagnostis и коллеги (2017), авторы систематического обзора и метаанализа 24 исследований, утверждают, что тиболон не оказывает неблагоприятного влияния на концентрацию липидов в сыворотке крови (средняя относительная разность -23,84%; 95% ДИ от -63,43% до 15,74%; p=0,238), что делает возможным назначение этого препарата женщинам с атерогенными изменениями липидограммы.
Тиболон – это синтетический препарат, обладающий комплексным эстрогенным, андрогенным и прогестогенным действием, необходимым для эффективного купирования климактерических симптомов. МГТ с использованием этого препарата не только позволяет улучшить качество жизни женщин в периоде менопаузального перехода и постменопаузе, но и оказывает положительное влияние на минеральную плотность костной ткани, когнитивную функцию, настроение, либидо, кардиоваскулярное здоровье. Дополнительное преимущество в виде отсутствия стимулирующего эффекта на эндометрий значительно снижает риск появления кровянистых выделений и аномальных маточных кровотечений, а также делает ненужным одновременный прием прогестогенов.
От редакции
На сегодня единственным препаратом тиболона, представленным на рынке нашей страны, является препарат Эспа-тибол компании «Эспарма ГмбХ» (Германия), традиционно сочетающий высокое немецкое качество и доступную цену.
Подготовила Лада Матвеева
Опубликовано в журнале «Рациональная Фармакотерапия» №2(51)'2019
