Цитратная терапия мочекаменной болезни

Обсуждается проблема мочекаменной болезни (МКБ), причины нефролитиаза и методы лечения МКБ. Особое внимание уделено литолитической терапии цитратными препаратами. Представлены результаты собственного исследования. Цитратная терапия препаратом БЛЕМАРЕН проведена в течение 4 мес. 35 больным, среди которых были пациенты с крупными уратными камнями почек; больные, перенесшие чрескожную нефролитотрипсию, и пациенты с камнями мочеточника на фоне дренирования верхних мочевых путей катетером­стентом. У 19 (54,3 %) больных камни растворились полностью, у 12 (34,2 %) – констатировано уменьшение размеров камней, что обеспечило перспективу их дальнейшего растворения при продлении терапии БЛЕМАРЕНом. Ключевые слова: уратный нефролитиаз, БЛЕМАРЕН, мочекаменная болезнь, цитратная и литолитическая терапия.

Мочекаменная болезнь (МКБ) – одно из самых распространенных урологических заболеваний, которое встречается не менее чем у 3 % населения [1]. В Российской Федерации МКБ диагностируется среди 34,2 % пациентов с урологическими заболеваниями, доля уратного нефролитиаза составляет 15 % [2]. Среди большинства пациентов МКБ выявляется в наиболее трудоспособном возрасте – в 30-50 лет [3].

Патогенез нефролитиаза и классификация камней

Под воздействием экзогенных, эндогенных и генетических факторов происходит нарушение метаболизма, что сопровождается повышением уровня камнеобразующих веществ (кальция, мочевой кислоты [МК] и т.д.) в сыворотке крови. Повышение уровня камнеобразующих веществ в сыворотке крови приводит к усилению их выделения почками (основной орган, участвующий в поддержании гомеостаза) и к перенасыщению мочи. В перенасыщенном растворе происходит выпадение солей в виде кристаллов, что может в дальнейшем служить фактором образования сначала микролитов, а затем мочевых камней за счет оседания новых кристаллов [5-8].

В настоящее время используется минералогическая классификация камней [5]. Около 60-80 % всех мочевых камней являются неорганическими соединениями кальция: кальций­оксалатные (ведделлит, вевеллит), кальций­фосфатные (витлокит, брушит, апатит, гидроксиапатит и т.д.). Камни, состоящие из МК (дигидрат МК) и солей МК (урат натрия и урат аммония), встречаются в 7-15 % случаев. Магнийсодержащие камни (ньюберит, струвит) составляют 7-10 % от всех моче-вых камней и часто сочетаются с инфекцией [5, 7-9]. Наиболее редкими являются белковые кам-ни – цистиновые (выявляются в 1 3 % случаев). В большинстве случаев камни имеют смешанный состав, что связано с нарушениями сразу в нескольких метаболических звеньях и присоединением инфекции [5, 7-9].

Уратные камни состоят преимущественно из МК. Их образование может быть обусловлено высокой концентрацией МК в моче или низким показателем рН мочи. Концентрация МК зависит как от объема мочи, так и от величины экскреции МК. Две трети уратов элиминируется через почки. Экскреция МК повышена при состояниях, связанных с увеличением эндогенной продук-ции уратов или при употреблении продуктов, богатых пуринами. Повышение эндогенной про-дукции уратов происходит вследствие мутации ферментов, регулирующих синтез и реутилизацию пуринов.

Повышение уровня МК в крови и ее суточной экскреции выявляется в среднем у 25 % пациентов с уратными камнями, повышение уровня МК в крови при нормальной суточной экскреции – у 20 % больных. Нормальное содержание МК в крови при повышенной суточной экскреции встречается среди 15 % пациентов [5, 7, 9-11]. У остальных больных содержание МК в крови и ее суточная экскреция могут быть нормальными, несмотря на уратный состав конкрементов [11].

Методы лечения больных мочекаменной болезнью

В настоящее время дистанционная литотрипсия (ДЛТ) является методом выбора при лечении больных МКБ. Однако именно при уратных камнях внедрение этого метода до настоящего вре-мени сопряжено с определенными трудностями, поскольку визуализация, а следовательно, и проведение сеанса ДЛТ в виде монотерапии при рентгенонегативных камнях возможно только под ультразвуковым наведением. Так как ультразвуковое наведение и дробление уратных камней ограничиваются локализацией камней в почке, для дробления рентгенонегативных камней мочеточника широко используется контактная уретеролитотрипсия [4].

Перкутанные рентгеноэндоскопические вмешательства применяются в сложных клинических ситуациях уратного нефролитиаза при наличии крупных множественных камней, камней в аномальных, неоднократно оперированных почках, в единственной почке, а также при удалении коралловидных камней. Несмотря на высокую эффективность чрескожных методов лечения уратного нефролитиаза, рентгенонегативность определяет высокую частоту резидуальных камней, что требует в дальнейшем повторных вмешательств (second­look), проведения сеансов ДЛТ, а также литолитической терапии [4].

Лекарственному литолизу подвергаются уратные и смешанные камни [5, 12]. С учетом того, что уратные камни возникают на фоне снижения рН мочи, для их растворения необходимо постоянно создавать повышенный уровень рН мочи (6,2-6,8), что достигается путем приема цитратных препаратов. 

Согласно рекомендациям Европейской Ассоциации урологов, литолитическая терапия цитратными препаратами входит в состав комплексного лечения больных МКБ в сочетании с ДЛТ, чрескожной нефролитотрипсией и контактной уретеролитотрипсией для наиболее полного удаления фрагментов конкрементов, а также является терапевтической альтернативой удалению камней, состоящих из МК [13].

От редакции

Европейская ассоциация урологов признает цитратные препараты (БЛЕМАРЕН) единственным па-тогенетическим методом лечения уратных, оксалатных и смешанных конкрементов*. При таком лечении возможно полное растворение уратных конкрементов с помощью цитратного препарата без проведения ДЛТ или операции**.

* Allie-Hamdulay S., Rodgers A.L. Prophylactic and therapeutic properties of a sodium citrate preparation in the management of calcium oxalateurolithiasis: randomized, placebo¬-controlled trial // Urol. Res. – 2005. May. – 33(2). – 116¬-24. Lojanapiwat B., Tanthanuch M, Pripathanont C.et al. Alkaline citrate reduces stone recurrence and regrowth after shock wave lithotripsy and percutaneous nephrolithotomy // International Brazilian Journal of Urology. – 2011. – Vol. 37. – Р. 611-616. Fink H.A., Wilt T.J., Eidman K.E., Garimella P.S, MacDonald R., Rutks I.R., Brasure M., Kane R.L., Ouellette J., Monga M. Medical management to prevent recurrent nephrolithiasis in adults: a systematic review for an American College of Physicians Clinical Guideline. // Ann Intern Med. – 2013.- Apr 2; 158 (7). – P. 535-543. ** Mattle D, Hess B. Preventive treatment of nephrolithiasis with alkali citrate--a critical review // Urol Res. -2005. May 33(2).- P73-79.

Оценку эффективности цитратной терапии (уменьшение размеров или исчезновение камня) следует проводить не раньше, чем через 4 месяца непрерывного лечения [16]. По мнению Н. К. Дзеранова и соавт. [15], цитратная терапия представляет собой научно обоснованный под-ход к лечению уратного нефролитиаза и является самым эффективным методом метафилактики. При лечении уратного нефролитиаза, когда удается растворить до 60 % мочекислых камней, ее можно считать золотым стандартом.

Отсутствие эффекта от лечения нефролитиаза цитратными препаратами, приводящее к прекращению терапии, связано со следующими факторами:

• не удается добиться оптимального уровня рН мочи;
• отсутствует эффект от терапии в течение 4 мес;
• рецидивирующие обострения пиелонефрита;
• обструкция верхних мочевых путей;
• рецидивирующая макрогематурия;
• болевой синдром снижает качество жизни и/или лишает больного трудоспособности.

Для растворения уратов использовалось множество терапевтических средств с разным механизмом действия, в т.ч. гидрохлоротиазид, целлюлозы фосфат, аллопуринол, ортофосфат, пре-параты лития, магния и цитратные препараты. В настоящее время применяются цитратные препараты, содержащие цитрат натрия и калия (БЛЕМАРЕН). Для растворения камней МК рекомен-дуется принимать 6 10 ммоль цитрата калия или 9 18 ммоль цитрата натрия­калия трижды в сутки, а также 300 мг/сут аллопуринола даже при нормальном уровне МК.

Препарат БЛЕМАРЕН представляет собой буферную систему, в которую входят лимонная кислота и ее трехзамещенные соли – цитрат натрия и цитрат калия. В результате гидролиза соли сильного основания и слабой кислоты происходит ощелачивающее действие данного препарата, создающее повышенную концентрацию ионов натрия и калия в моче. Когда реакция мочи при-ближается к нейтральной и pH устанавливается в пределах 6,6 6,8, значительно повышается растворимость солей МК и увеличивается выведение калия. Если это значение pH удается под-держивать в течение длительного времени, имеющиеся мочекислые камни растворяются, и прекращается образование новых. Кроме того, БЛЕМАРЕН снижает выведение кальция, улучшает растворимость кальция оксалата в моче, ингибирует образование кристаллов и, следовательно, препятствует образованию кальций­оксалатных камней. 

При назначении БЛЕМАРЕНа необходимо определить дозу, которая обеспечит значение pH мочи в пределах от 6,2 до 6,8. Шипучие таблетки принимают 2 раза в день по 1 таблетке или 3 раза в день по 1-2 таблетки. В том случае если уровень pH ниже 6,2, дозу препарата повышают до достижения значения pH 6,8. Для растворения уратных камней pH мочи следует поддержи-вать в пределах 6,8 7,4. Терапия цитратными смесями проводится от 1 до 6 мес., при этом растворение камней происходит уже через 2 3 мес. Критериями эффективности лечения и профилактики являются повышение рН до целевых цифр и литолиз конкрементов.

При назначении препарата пациентам с сердечной недостаточностью необходимо учитывать, что средняя суточная доза БЛЕМАРЕНа (12 г) содержит около 1,5 г калия. При назначении БЛЕМАРЕНа пациентам, находящимся на диете с ограничением поваренной соли (например, при артериальной гипертензии, заболеваниях сердца и почек), следует учитывать, что средняя суточная доза (12 г) препарата содержит около 900 мг натрия. Лицам с компенсированными формами почечной недостаточности, не сопровождающимися задержкой калия в организме, коррекции режима дозирования не требуется.

От редакции

Для растворения уратных конкрементов рН мочи необходимо поддерживать на уровне 7,0-7,2; в случае уратно-оксалатных и кальчций-оксалатных камней – 6,8-7,4.* Для того, чтобы практически исключить образования фосфатных конкрементов следует избегать чрезмерного повышения рН и избыточного ощелачивания мочи, соблюдая рекомендованный режим терапии.

* Инструкция по медицинскому применению препарата БЛЕМАРЕН.

Собственное исследование

В клинике урологии Первого МГМУ им. И. М. Сеченова накоплен большой опыт цитратной тера-пии в комплексном лечении больных уратным нефролитиазом, а также в качестве монотерапии.

Среди пациентов с уратным нефролитиазом, которым назначалась цитратная терапия, можно выделить несколько групп:

1. Пациенты с крупными камнями почек при наличии противопоказаний или отказе от оперативного лечения.
2. Пациенты c резидуальными камнями, перенесшие чрескожную или дистанционную нефролитотрипсию.
3. Пациенты с камнями мочеточника после стентирования верхних мочевых путей.

Материал и методы исследования

Оценка эффективности литолитической терапии проведена 35 пациентам с уратными камнями почек, среди которых были 18 (51,4 %) женщин и 17 (48,6 %) мужчин. Средний возраст пациентов составил 48±6,4 года. Распределение по группам в зависимости от вида цитратной терапии представлено в таблице 1. Отбор больных уратным нефролитиазом осуществлялся на основании комплексного обследования, включившего ультразвуковое исследование, обзорную рентгенографию и мультиспиральную компьютерную томографию органов брюшной полости с определением плотности конкрементов. Всем им проведена рН­метрия мочи, определение суточной экскреции электролитов. Размеры камней колебались от 0,4 до 3,7 см (табл. 1). Для литолиза использовался цитратный препарат БЛЕМАРЕН.

Таблица 1. Распределение пациентов, получавших цитратную терапию, в зависимости от вида лечения

Наряду с БЛЕМАРЕНом всем больным назначали курс лечения, который включал симптоматическую медикаментозную терапию, диетотерапию с ограничением продуктов с большим содержанием уратов, питьевой режим (2,0 2,5 л жидкости в сутки).

Период лечения составил от 2 до 6 мес. Контрольные обследования для оценки эффективности цитратной терапии проводили с интервалом 2 мес. Кроме общеклинических параметров, эффективность лечения оценивали путем определения рН мочи, суточного диуреза, эхосканирования почек и мочевых путей.

От редакции

Применение БЛЕМАРЕНа до ДЛТ позволяет размягчить конкремент и сделать его более податливым во время дробления. Таким образом, процедура становится более щадящей, уменьшается количество сеансов дробления, снижается количество осложнений в отдаленном периоде (камень разрушается на более мелкие и сглаженные фрагменты в результате цитратной терапии, которые не травмируют мочевые пути).*

* Люлько О.В. Вплив Блемарена на результати дистанційної літотрипсії у хворих на уратний та оксалатний уролітіаз / О.В. Люлько, В.П. Стусь , О.А. Дніпрова // Урология. – 1999. – № 4. – С. 28-31. Lojanapiwat B., Tanthanuch M., Pripathanont C. et al. Alkaline citrate reduces stone recurrence and regrowth after shockwave lithotripsy and percutaneous nephrolithotomy. // Int Braz J Urol 2011, Sep-Oct; 37(5). – Р. 611-616. Cicerello E., Merlo F., Maccatrozzo L. Management of Clinically Insignificant Residual Fragments following ShockWave Lithotripsy // Advances in Urology 2012.

Результаты

Анализ клинических показателей свидетельствовал, что в группах пациентов, которым прово-дилась цитратная терапия нефролитиаза, через 4 мес. наблюдалась значительная динамика растворения камней. Для 54,3 % больных уратным нефролитиазом при контрольном обследо-вании констатировано полное растворение камней. Особенно высокая эффективность цитратной терапии отмечена в группе с резидуальными камнями почек после оперативного лечения. У 34,2 % больных размеры камней уменьшились, что подтверждено результатами ультразвуко-вого исследования с перспективой их дальнейшего растворения при продлении сроков литоли-тической терапии (табл. 2).

Таблица 2. Динамика растворения камней у больных уратным нефролиазом на фоне лечения БЛЕМАРЕНом через 4 мес от начала терапии

Двум пациентам с резидуальными камнями после оперативного лечения и трем пациентам с крупными и коралловидными камнями почек выполнено стентирование верхних мочевых путей в связи со смещением камня, окклюзией лоханочно­мочеточникового сегмента и риском возник-новения острого пиелонефрита. Для четырех больных не удалось добиться эффекта от проводимой терапии. Пришлось прекратить лечение трех пациентов из­за невозможности установить оптимальное значение рН мочи. Один пациент отказался от консервативной терапии в связи с выраженным болевым синдромом и рецидивирующей макрогематурией, существенно снижавшими качество его жизни и трудоспособность.

Нежелательные явления, связанные с приемом БЛЕМАРЕНа, наблюдались у 3 (8,6 %) пациен-тов. Тошнота, изжога, диарея, возникшие в начале лечения, после 1 2­дневного перерыва в приеме препарата не возобновлялись и не потребовали его отмены.

От редакции

Внедрение в клиническую практику ударно­волновой литотрипсии (УВЛ) в 1980 г. вызвало революцию в лечении нефролитиаза. УВЛ вскоре стала методом выбора терапии большинства камней верхних мочевых путей (Chaussy C. et al., 1980). При помощи УВЛ камни дробят на более мелкие фрагменты, которые потом пассивно выводятся из организма. Однако выход фрагментов, полученных при помощи ударных волн, происходит не сразу. Согласно данным G. W. Drach et al. (1986), у 85 % пациентов после выписки из стационара сохраняются остаточные фрагменты камней, подтвержденные при радиологическом об-следовании.

Специалисты отделения урологии клиники Ca’Foncello (Тревизо, Италия) E. Cicerello, F. Merlo, L. Maccatrozzo провели анализ более 10 клинических исследований касательно особенностей ведения пациентов с наличием в почках остаточных фрагментов камней после литотрипсии. У лиц с необструктивными, неинфицированными, бессимптомными формами резидуальных фрагментов следует рассмотреть назначение агрессивной медикаментозной терапии с коррекцией метаболических нарушений, лежащих в основе нефролитиаза, для предупреждения роста или образования новых камней. Одно или несколько метаболических нарушений обычно диагностируют у 77 % пациентов с камнями в почках.

Анализируя результаты многих клинических исследований, авторы пришли к выводу, что резидуальные фрагменты представляют значительный риск рецидивов камнеобразования. Медикаментозное лечение, а именно цитратная терапия, снижает частоту рецидивов нефролитиаза и рост остаточных фрагментов у больных, которые перенесли УВЛ. Адъювантная медикаментозная терапия после литотрипсии улучшает показатель освобождения от камней. Так, через 12 мес. лечения цитратными препаратами отхождение кальциевых конкрементов наблюдается у 75% пациентов (в сравнении с 32% - без цитратной терапии). При этом назначение цитратных препаратов сразу после или до процедуры УВЛ является также эффективным методом метафилактики.*

* Cicerello E., Merlo F., Maccatrozzo L. Management of Clinically Insignificant Residual Fragments following ShockWave Lithotripsy // Advances in Urology 2012

Выводы

Цитратная терапия является высокоэффективным и неинвазивным методом лечения и метафилактики МКБ. Может использоваться в комплексе с другими методами лечения (ДЛТ, чрескожной нефролитотрипсией), а также применяться в качестве монотерапии. Литолитическая терапия должна сочетаться с диетотерапией, водным питьевым режимом (2 3 л жидкости), при необходимости – c коррекцией пуринового обмена.

Список использованной литературы

1. Тиктинский О. Л., Александров В. П. Мочекаменная болезнь. – СПб., 2000. – 379 с.
2. Аполихин О. И. Состояние оказания урологической помощи в России и задачи службы по реализации национального проекта «Здоровье». Пути улучшения образования уролога. – М., 2007.
3. Аляев Ю. Г., Рапопорт Л. М., Руденко В. И. Мочекаменная болезнь. Актуальные вопросы диагностики и лечения // Врачебное сословие. – 2004. – № 4. – С. 4 9.
4. Руденко В. И. Мочекаменная болезнь. Актуальные вопросы диагностики и выбора метода лечения. Дисс. д. мед. наук, 2004.
5. Дзеранов Н. К., Бешлиев Д. А. Лечение мочекаменной болезни – комплексная медицинская проблема // Сonsilium­medicum. Урология. – 2003. – С. 18 22.
6. Литвицкий П. Ф. Патофизиология. Учебник в 2 т. – М., 2003.
7. Руководство по урологии в 3 т. / Под ред. Н. А. Лопаткина. – М., 1998.
8. Секреты эндокринологии. Пер. с англ. / Под ред. Ю. А. Князева. 2­е изд. испр. и дополн. – М., 2001. – 464 с.
9. Руководство по нефрологии. Пер. с англ. / Под ред. Дж. А. Витворт, Дж. Р. Лоуренса. – М., 2000. –С. 290 301.
10. Пытель Ю. А., Золотарев И. И. Уратный нефролитиаз. – М., 1995. – 176 с.
11. Дзеранов Н. К., Бешлиев Д. А., Багиров Р. И., Байбарин К. А. Современный подход к лечению уратного нефролитиаза // Лечащий врач. – 2005. – № 10.
12. Аляев Ю. Г., Руденко В. И., Рапопорт Л. М., Васильев П. В. Показания к цитратной терапии с целью подготовки к ДЛТ. Материалы Пленума правления Российского общества урологов. – М., 2003. – С. 59 60.
13. Tiselius H. G. et al. Guidelines on Urolithiasis. EAU 2007.
14. Sharma S. K., Indudhara R. Chemodissolution of urinary uric acid stones by alkaline therapy. Urol Int 1992; 81 6.
15. Дзеранов Н. К. и др. Современный подход к лечению уратного нефролитиаза // Лечащий врач. – 2005. – № 10. – С. 59 61.
16. Люлько О. В., Стусь В. П., Дніпрова О. А. Застосування літолітичної терапії у лікуванні та мета­філактиці сечокам’яної хвороби // Уро­логія. – 2000. – № 3. – С. 76 82.

Опубликовано в журнале «Медицинские аспекты здоровья мужчины» №3(18)’2015