Клиническое применение альфа-липолиевой (тиоктовой) кислоты при сахарном диабете
Сахарный диабет (СД) входит в группу генетически и клинически гетерогенных нарушений обмена веществ, которые характеризуются гипергликемией. Гипергликемия является результатом дефектной секреции и/или активности инсулина [114]. По оценке Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), к 2025 году в мире будет 300 миллионов людей с СД. СД несет большой риск заболеваемости и смертности, связанных с микрососудистыми и макрососудистыми осложнениями, которые могут привести к снижению качества и продолжительности жизни [115]. В настоящее время появление этих осложнений может быть отсрочено достижением адекватного гликемического контроля, что было продемонстрировано в таких исследованиях, как Diabetes Control and Complications Trial, Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications и UKPDS [116-118]. Однако в повседневной клинической практике очень трудно достичь хорошего гликемического контроля [119-120]. Названные осложнения, связанные с диабетом, являются значительным бременем как для самого больного, так и для общества в целом [121, 122]. Механизмы, лежащие в основе развития сопутствующих СД хронических осложнений, как микро-, так и макрососудистые, связаны с гликемическим контролем [90, 116-118]. Тем не менее, способствовать развитию этих осложнений могут и другие факторы. Это могут быть оксидативный стресс [123], резистентность к инсулину [124], неспецифическое воспаление [125], дислипидемия [126], гипертония [126, 127] и ожирение [127]. Осложнения, связанные с СД, можно считать многофакторными, как и сам СД [114]. Поэтому считается, что гипергликемия, связанная с оксидативным стрессом, играет важную роль не только в развитии СД, но и в развитии диабетических осложнений [85, 102]. Этот «дуэт», оксидативный стресс и связанная с ним гипергликемия, может вызвать изменения в сигнальном пути, ответственном за несколько внутриклеточных процессов [102]. Некоторые из этих процессов связаны с ингибированием сигнального пути инсулина в результате резистентности к инсулину [128], снижением экспрессии гена инсулина и, следовательно, пониженной секрецией инсулина бета-клетками [129]. Кроме того, в настоящее время имеются убедительные доказательства, связывающие этот «дуэт» с эпигенетическими модификациями, приводящими к активации генетической транскрипции или к ее репрессии, т.е. подавлению генетической транскрипции, как недавно было описано [45].
В этом исследовании было выявлено возрастание экспрессии субъединицы p65 транскрипционного фактора NFkB, приведшее к увеличению транскрипции васкулярной молекулы клеточной адгезии-1 (VCAM-1) и молекулы хемоаттрактанта моноцитов протеина - 1 (MCP-1) в эндотелиальных клетках аорты человека при гипергликемии средней тяжести [45]. МСР-1 и VCAM связаны с артериальной патологией, вызванной гипергликемией. Более того, эта реакция сохраняется после длительного периода нормогликемии, подтверждая концепцию метаболической памяти на молекулярном уровне.
Недавно была продемонстрирована также понижающая регуляция синтетазы липоевой кислоты (LASY) у животных с диабетом [18]. В этом исследовании лечение со средним и высоким содержанием глюкозы так же, как и TNF-α, привело к снижению LASY мРНК [18]. Кроме того, уменьшение уровня LASY показало снижение внутриклеточного глутатиона, супероксиддисмутазы (СОД) и каталазы и увеличение супероксидного аниона в результате активации NFkB. При добавлении АЛК в клеточную среду наблюдалась повышенная регуляция экспрессии LASY [18].
Другим важным фактором в патогенезе диабетических осложнений является формирование конечных продуктов гликирования (КПГ), которые образуются при внутриклеточном окислении глюкозы и неферментативных реакциях между глюкозой и внутриклеточными и внеклеточными белками [130-133]. КПГ с помощью различных механизмов могут повреждать клетки-мишени, расположенные в сетчатке, эндотелии и клубочках [131]. КПГ/рецепторное взаимодействие (КПГ/РКПГ) может привести к изменению функций внутри- и внеклеточных белков, индукции оксидативного стресса и модификации белков матрикса, что провоцирует изменения их функциональных свойств [132]. КПГ также может активировать протеинкиназу С (PKC), которая является путем сигнальной трансдукции и регулирует многие сосудистые функции, такие как кровоток, проницаемость, утолщение базальной мембраны и экспрессию синтазы оксида азота [133].
Учитывая плейотропное действие альфа-липоевой кислоты (АЛК) или ее восстановленной формы, дигидролипоевой кислоты (ДГЛК), на многие сигнальные пути, связанные с патофизиологическим процессом развития СД, а также с развитием вышеупомянутых хронических осложнений, использование АЛК в качестве терапевтического средства представляется многообещающим.
Использование альфа-липоевой кислоты при хронических диабетических осложнениях
Использование альфа-липоевой кислоты при диабетической ретинопатии
В модели возобновления эффективного метаболического контроля АЛК была использована для оценки биогенеза митохондрий клеток сетчатки у крыс после шести месяцев плохого метаболического контроля [137]. У животных, не принимавших АЛК при плохом гликемическом контроле, была отмечена дисрегуляция биогенеза митохондрий клеток сетчатки со снижением экспрессии цитратсинтазы (маркера функциональной целостности митохондрий), а также уменьшение числа митохондрий и увеличение числа межклеточных капилляров (маркер диабетической ретинопатии). В ходе этого исследования применение АЛК у животных сразу же после индукции СД предотвратило большинство вышеуказанных изменений [137]. В другом экспериментальном исследовании лечение животных с СД с применением АЛК уменьшило выработку маркеров оксидативного стресса, активацию NFkB и фактора роста эндотелия сосудов пораженной сетчатки [138].
Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с участием 235 пациентов с СД 2 типа и 170 пациентов с СД 1 типа, использующих АЛК в дозе 600 мг/сут в течение 2 лет (96 недель) не показало профилактического влияния на развитие диабетического макулярного отека [139]. Тем не менее, при использовании АЛК (400 мг/день) в комбинации с другими антиоксидантами (генистеином и витаминами) у 32 больных СД наблюдалось улучшение электроретинограммы после 30 дней лечения [140].
Примечание редакции
Открытое исследование влияния традиционной схемы применения АЛК (600 мг/сут парентерально в течение 20 дней, затем 600 мг/сут перорально – 30 дней) на течение ретинопатии у пациентов с СД (n=67) показало обнадеживающие результаты: уменьшение площади «слепого пятна» у 77 % больных, уменьшение количества кровоизлияний и отека сетчатки – у 38 %*.
* Веселовская З., Мигаль Т., Киндий Т. Эспа-липон в лечении нарушений зрения // Диабетик. – 2001. – №2. – С. 44-45
Использование альфа-липоевой кислоты при диабетической нефропатии
Влияние АЛК на развитие диабетической нефропатии изучалось в основном при проведении исследований на животных. У животных со стрептозотоцин (СТЗ)-индуцированным СД и диетой с высоким содержанием жира и нехваткой аполипопротеинов защитный эффект АЛК оценивали в трех различных графиках: перед СТЗ, одновременно и после СТЗ. Не было никаких статистически значимых различий между группами в отношении гипергликемии, хотя ослабление гипергликемии наблюдалось в группе перед СТЗ. В результате анализа объединенной группы было выявлено снижение уровня ИЛ-6, альбумина и изопростана в моче и увеличение GSH в эритроцитах в группе, принимающей АЛК. Пониженная экспрессия гена супероксиддисмутазы у животных с СД была нормализирована с помощью АЛК. Два других исследования на животных позволили получить интересные данные [141, 142]. Одно исследование показало снижение у животных с дефицитом LASY уровня антиоксидантной защиты. Кроме того, этим исследованием была также установлена избыточная выработка супероксида в проксимальных трубчатых клетках, что могло бы быть важным фактором в ускорении развития диабетической нефропатии [141]. Другое исследование показало противоположное действие АЛК на животных с СТЗ-индуцированным СД. У животных с СД АЛК понизила уровень альбумина в моче и маркеры оксидативного стресса, хотя у животных, не болеющих СД, наблюдался прооксидантный эффект с повышением в моче уровня альбумина, креатинина и маркеров оксидативного стресса [142]. Этот эффект может, по меньшей мере частично, объясняться высокой дозой, используемой в эксперименте.
Несколько проведенных исследований на людях имели различные цели [143-145]. Одно поперечное неплацебо-контролируемое исследование с использованием 600 мг/сут АЛК в течение более трех месяцев у 107 пациентов с СД 1 и 2 типа показало снижение уровня липидных гидроксипероксидов. Кроме того, это снижение не зависело от уровня HbA1c и альбумина в моче [143].
Защитное воздействие АЛК на развитие контраст-индуцированной нефропатии (КИН) оценивали у 68 больных с СД, перенесших коронарную ангиографию. Пациенты получали 600 мг тиоктовой кислоты (ТА) до процедуры или не получали никакого лечения (контрольная группа). Эти две группы имели одну и ту же частоту возникновения КИН (8 %) без разницы в уровнях креатинина, цистатина C в плазме до/после процедуры [144]. Влияние АЛК на асимметричный диметиларгинин (ADMA), который является ингибитором NO-синтазы, было изучено в рандомизированном контролируемом исследовании. Оно проводилось в течение 12 недель с участием 50 больных СД, перенесших гемодиализ. АЛК в дозе 600 мг/день снижала уровень ADMA без изменения других анализируемых параметров [145]. Поисковым открытым нерандомизированным исследованием было изучено влияние 600 мг/сут АЛК в течение 72 недель на экскрецию альбумина с мочой и уровень тромбомодулина в плазме у пациентов с СД как 1 типа, так и 2 типа. В группе, получавшей лечение, наблюдалось снижение уровня тромбомодулина без каких-либо изменений уровня альбумина в моче [146].
Использование альфа-липоевой кислоты при эндотелиальной дисфункции
Двойное слепое рандомизированное контролируемое параллельное исследование с участием 30 пациентов с СД 2 типа оценивало гликемический контроль и эндотелиальный ответ на внутривенное введение ацетилхолина (эндотелий-зависимая реакция) и нитрата (эндотелий-независимая реакция) с целью определения кровотока в предплечье до и после внутривенного введения 600 мг АЛК в течение трех недель [147]. Снижение уровней HbA1c, общего холестерина и триглицеридов наблюдалось в обеих группах. Однако только пациенты, получавшие АЛК, продемонстрировали улучшение эндотелий-зависимой вазодилатации. Ни АЛК, ни плацебо не оказали влияния на эндотелий-независимую вазодилатацию [147].
Примечание редакции
Терапевтическая эффективность применения высоких дозировок АЛК (900-1200 мг/сут) для лечения больных с синдромом диабетичес кой стопы, в том числе с наличием язвенно-некротичес кого дефекта, оценивалась в открытом сравнительном исследовании у 116 пациентов с СД 1 и 2 типа. Пациенты принимали АЛК в/в капельно 600, 900 или 1200 мг/сут в течение 10 дней, затем – 600 мг перорально в течение 2 месяцев. Эффективность лечения оценивали по динамике болевого синдрома, изменению вибрационной чувствительности до начала лечения и после его завершения. Наиболее выраженный клинический эффект, который статистически достоверно отличался от исходных показателей, отмечался в группе больных, получавших АЛК в дозировке 900 и 1200 мг/сут. В случае язвенно-некротического дефекта динамика оценивалась по исчезновению целлюлита, отека и скорости заживления язв. Статистически достоверно срок заживления
язв сократился в группе, получавшей 1200 мг АЛК в сутки*.
Использование более высоких дозировок АЛК (900, 1200 мг/сут) при синдроме диабетической стопы было также продемонстрировано в исследовании 73 пациентов с СД 1 и 2 типа**. Результатом обоих исследований стало достоверное сокращение сроков заживления язвенно-некротических дефектов и достижение более быстрого уменьшения клинических симптомов диабетической полинейропатии.
Исследование влияния АЛК (600 мг парентерально – 20 дней, затем 1200 мг перорально – 30 дней) на содержание цитокинов воспаления у пациентов с диабетической нейропатией и язвенными дефектами (n=5) показало достоверное снижение уровня интерлейкина 1-α и TNF-α до уровня, характерного для пациентов с СД без осложнений***.
Полученные результаты дают возможность значительно уменьшить сроки пребывания больных в стационаре и снизить степень инвалидизации пациентов вследствие синдрома диабетичес кой стопы.
* Ларін О. С., Савран О. В., Скібун В. М., Когут Д. Г. Порівняльна оцінка результатів лікування діабетичної полінейропатії ніг у хворих на цукровий діабет з використанням різних доз препарату еспа-ліпон // Ліки. – 2002. – №5-6. – С. 98-103.
** Ларін О. С., Савран О. В., Скібун В. М., Когут Д. Г., Гирявенко О. Я. Результати лікування діабетичної полінейропатії нижніх кінцівок у хворих на цук ровий діабет // Клінічна ендокринологія та ендокринна хірургія. – 2003. – №2(3). – С. 31-35.
*** Скибун В. Н. Лечебный эффект эспа-липона в терапии диабетической стопы // Ліки. – 1998 – №2.
Использование альфа-липоевой кислоты при заживлении диабетических язв
Экспериментальное исследование in vitro и in vivo продемонстрировало возможную пользу местного применения монотерапии АЛК или в комбинации с другими антиоксидантными средствами для заживления диабетических язв [148]. В этом исследовании экспрессия РКПГ была ослаблена в кожных язвах животных с СД при использовании АЛК в сочетании с другими антиоксидантными препаратами в течение одной недели. Кроме того, использование АЛК в комбинации с другими антиоксидантными средствами ускорило заживление ран кожи и повысило экспрессию фактора роста сосудистого эндотелия (VEGF) в области раны.
Использование альфа-липоевой кислоты при диабетической сердечно-сосудистой нейропатии
Сердечно-сосудистая автономная нейропатия оценивалась в двух клинических исследованиях. Одно из них, рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое исследование (DEKAN), включало пациентов с СД 2 типа с сердечно-сосудистой автономной нейропатией (САН). Терапия проводилась с использованием 800 мг/сут АЛК в течение 16 недель [149]. Вегетативные симптомы и вариабельность сердечного ритма оценивались до и после лечения. Терапия с использованием АЛК привела к улучшению ряда показателей вариабельности сердечного ритма: среднеквадратичного различия между продолжительностью соседних кардиоинтервалов и спектра мощности в диапазоне низких частот. Различие общих симптомов не наблюдалось.
Примечание редакции
Оценка автономной функции сердца проводилась совместно с исследованием влияния АЛК на сократительную активность желчного пузыря. В открытом сравнительном исследовании участвовали 34 пациента с СД 1 типа и клинической симптоматикой диабетической желудочно-кишечной автономной нейропатии, 20 из них принимали 600 мг АЛК парентерально в течение 20 дней. Сократительная активность желчного пузыря оценивалась с помощью ультразвуковой холецистографии, автономная функция сердца – с помощью спектрального анализа вариабельности сердечного ритма. Лечение с применением АЛК привело к повышению сократительной активности желчного пузыря, уменьшению его остаточного объема и улучшению вариабельности сердечного ритма (увеличение спектральной компоненты низкой частоты). Кроме того, было отмечено значительное улучшение общего состояния всех пациентов, принимавших АЛК. Исчезновение клинических признаков дисрегуляци и функции желчного пузыря было достигнуто у половины пациентов*.
Открытое исследование пролонгированного курса лечения АЛК (600 мг/сут парентерально – 20 дней, 600 мг/сут перорально – 11 месяцев) у пациентов с диабетической автономной нейропатией
сердца (n=21) продемонстрировало выраженное улучшение показателей кардиоваскулярных тестов (коэффициент Вальсальвы, индекс 30:15, ортопроба, тест на глубокое дыхание). Максимальная терапевтическая эффективность АЛК проявлялась на 5-6 месяце лечения**.
* Ткач С. М., Клименко О. П. Прискорення скоротливої активності жовчного міхура під впливом альфа-ліпоєвої кислоти у хворих з діабетичним холецестопарезом // Ендокринологія. – 2001. – Т. 6, №2. – С. 152-159.
** Кирієнко Д. В. Пролонгований ефект альфа-ліпоєвої кислоти при лікуванні діабетичної автономної нейропатії серця // Фармацевтический журнал. – 1999. – №6 – С.51-55.
Использование альфа-липоевой кислоты при диабетической нейропатии
До настоящего времени большинство клинических исследований, при проведении которых осуществлялось терапевтическое применение АЛК, были направлены на оценку ее влияния на диабетическую нейропатию. Первые исследования проводились между 1980/1993. В целом, эти исследования были неконтролируемыми двойными/одинарными слепыми или открытыми, проводимыми с участием небольшого количества пациентов, имели короткую продолжительность и использовали широкий диапазон доз, вводимых как перорально, так и внутривенно [11]. Основным положительным результатом применения АЛК было уменьшение выраженности симптомов и дистальной моторной латентности. Проведенные исследования дали ключевую информацию относительно того, как лучше организовать другие клинические испытания, чтобы развить эту тему. Важно подчеркнуть, что в настоящее время отсутствие стандартизированного определения, а также стандартных критериев диагностики диабетической нейропатии представляют собой нерешенную проблему. Причиной этого являются несогласованные позиции по этому вопросу медицинского общества в разных частях мира. Эти позиции привели к принятию различных шкал оценки, таких как Шкала оценки невропатических симптомов (NSS), Шкала общей оценки симптомов (TSS) и Шкала оценки невропатических нарушений (NIS) [139, 151, 152], которые учитывают интенсивность и частоту самых важных симптомов диабетической нейропатии, таких как боль, жжение, онемение и парестезии. Вышеуказанные шкалы оценки способствовали формализации итогов соответствующих клинических исследований после 1990-х годов [153-159]. Первым из этих исследований было исследование ALADIN (Альфа-липоевая кислота при диабетической нейропатии). Оно было разработано для оценки эффективности и безопасности внутривенного введения АЛК в течение трех недель в трех разных дозах: 1200 мг, 600 мг и 100 мг, в сравнении с плацебо у 328 пациентов с СД 2 типа и симптоматической дистальной симметричной диабетической полинейропатией (ДПН) [153]. В этом исследовании улучшение по шкале TSS было отмечено в группе с дозировкой 600 мг, что доказывает ее безопасность и эффективность в сравнении с дозой в 1200 мг (при дозе 1200 мг наблюдался более высокий уровень побочных эффектов, в основном со стороны желудочно-кишечного тракта). Никакой разницы в уровне HbA1c не наблюдалось в конце исследования, в которое были включены 260 пациентов. За этим исследованием последовало исследование ALADIN II, которое было более длительным (24 месяца). В нем использовались также электрофизиологические тесты и Шкала оценки невропатического дефицита (NDS), дозировка АЛК сохранялась такой же, как и в предыдущем исследовании, однако препарат вводился перорально 299 пациентам с СД 2 типа. В этом исследовании только 65 пациентов могли быть включены в окончательный анализ, так как изменчивость данных электрофизиологических тестов исказила окончательные результаты [154]. Было отмечено некоторое улучшение в сенсорной функции нервной системы. Хотя при анализе результатов ALADIN II следует учитывать чрезмерное количество исключенных пациентов. В исследовании ALADIN III применялась следующая комбинация: 600 мг АЛК внутривенно в течение трех недель, затем либо 600 мг АЛК три раза в день, либо плацебо в течение шести месяцев (24 недель) [155]. Анализируемые параметры шкал TSS и NIS продемонстрировали положительные результаты после внутривенного введения АЛК в течение 3 недель. Недавно были завершены три рандомизированных двойных слепых контролируемых параллельных исследования. Целью их проведения было изучение эффективности и безопасности применения АЛК у больных СД с симптоматической дистальной асимметричной ДПН. В качестве первичного результата брались оценки по шкале TSS или NIS. Большинство включенных в исследования пациентов имели СД 2 типа (до 70 %) [156]. В моноцентровом краткосрочном исследовании SYDNEY АЛК вводилась внутривенно пять дней в неделю в течение трех недель, в результате было продемонстрировано улучшение показателей по шкале TSS [157]. В многоцентровом исследовании SIDNEY 2 использовались дозы АЛК от 600 до 1800 мг в день, и также было зафиксировано улучшение TSS [158]. Наконец, важно отметить многоцентровое исследование NATHAN 1 (Neurological Assessment of Thioctic Acid in Diabetic Neuropathy), в котором использовалась доза 600 мг/сут АЛК в течение четырех лет с оценкой по шкале NIS-нижние конечности (NIS-LL) + семь нейрофизиологических тестов, в качестве первичной конечной точки. В этом исследовании четырехлетнее лечение с применением АЛК при симптоматической дистальной асимметричной ДПН в степени от легкой до умеренной не влияло на первичную комбинированную конечную точку оценки, но привело к достоверному клиническому улучшению и предотвращению прогрессирования невропатических нарушений. Так как первичная комбинированная конечная точка не ухудшилась у пациентов, получавших плацебо, осуществление вторичной профилактики ее развития с помощью АЛК, в соответствии с дизайном исследования, не представлялось возможным [159]. Все эти последние исследования пришли к выводу, что обычная доза 600 мг является эффективной и безопасной, а возникновение побочных эффектов, в основном со стороны желудочно-кишечного тракта, зависело от дозы. Кроме того, во всех этих исследованиях, за исключением одного (задержка реакции икроножной мышцы), наблюдалось улучшение результатов электрофизиологических тестов.
Два последних метаанализа оценивают использование АЛК при диабетической нейропатии [160, 161]. Один из них, включавший 1258 пациентов с СД, которые принимали 600 мг АЛК внутривенно в течение трех недель, позволил прийти к выводу, что показатели TTS, характеризующие выраженность субъективных симптомов, таких как боль, онемение и жжение, значительно снижаются при применении АЛК по сравнению с плацебо. Исходя из компонентов NIS-LL, было отмечено улучшение по следующим параметрам: болевая чувствительность, тактильная чувствительность и ахиллов рефлекс [160]. Этот метаанализ также указал на важные аспекты, на которые необходимо обратить внимание при проведении последующих исследований с целью оценки положительного влияния АЛК на диабетическую нейропатию. Стоит учитывать однородность пациентов, участвующих в исследовании, продолжительность исследования, конечные точки, характеризующиеся меньшей изменчивостью, а также реагирование конечной точки на улучшение с учетом замедления прогрессирования диабетической нейропатии.
Другие метаанализы (включено 653 пациента с СД, которые принимали различные дозы АЛК перорально (два исследования) или внутривенно (два исследования) в течение от трех (3 исследования) до 5 недель (одно исследование)) продемонстрировали значительное снижение показателей TSS. В исследованиях с внутривенным введением АЛК показатель TSS сократился более чем на 30 %, что считается клинически значимым [161]. Недавно нерандомизированное открытое проспективное исследование зафиксировало улучшение показателя, характеризующего болевую чувствительность, а также электронейрографических параметров (в основном чувствительной проводимости нерва). Исследование проводилось у 50 пациентов с СД и симметричной сенсомоторной полинейропатией, которые получали пероральную лекарственную формулу, сочетающую 400 мг/сут АЛК и 140 МЕ/сут супероксиддисмутазы в течение четырех месяцев [162].
Побочные эффекты
Побочные эффекты, связанные с введением АЛК, были описаны в основном в клинических исследованиях [153, 158, 159], но в целом не было отмечено разницы по сравнению с плацебо. Большинство из этих побочных эффектов зависели от дозы и проявлялись в желудочно-кишечном тракте (тошнота, рвота, диспепсия и боли в животе).
Заключение
АЛК как натуральный антиоксидант является кофактором митохондриальных ферментов окислительного метаболизма, таких как пируватдегидрогеназа, которая связывает гликолиз с цитратным циклом, и α-кето-глутарат дегидрогеназа. АЛК и ее восстановленная форма ДГЛК имеют множество биологических функций в различных внутриклеточных системах, что объясняет ее широкий спектр действия, включая антиоксидантную защиту, хелацию ионов металлов, регенерацию других антиоксидатнтных средств, таких как витамин С, Е и глутатион. Кроме того, АЛК/ДГЛК также может действовать в многочисленных сигнальных путях трансдукции, таких как инсулин, NFkB, синтез оксида азота и клеточный апоптоз. Кроме того, АЛК/ДГЛК может модулировать прямо или косвенно экспрессию протеинкиназы С и AMPK –ключевых ферментов многих нисходящих систем. Все описанные выше действия придают АЛК/ГДЛК свойства, связанные не только с ее природой поглотителя активной формы кислорода и азота, но и со способностью улучшать усвоение глюкозы, регулировать воспалительные процессы, образование опухолей, функцию эндотелия, аппетит и когнитивные функции. На сегодняшний день большинство из этих действий были изучены в основном в экспериментальных исследованиях, использовавших широкий диапазон доз АЛК, и проводившихся как in vitro, так и in vivo. Внедрение всех этих объединенных экспериментальных данных в клинические исследования является предметом дальнейшего изучения.
Впервые опубликовано: Marilia Brito Gomes, Carlos Antonio Negrato. Alpha-lipoic acid as a pleiotropic compound with potential therapeutic use in diabetes and other chronic diseases. Diabetology & Metabolic Syndrome. 2014. 6: 80.
Опубликовано в журнале «ДОМС» №1(4)'2015
