Клиническое применение альфа-липоевой кислоты при различных заболеваниях

ОЖИРЕНИЕ

Увеличение распространенности ожирения во всем мире параллельно с ростом количества пациентов с сахарным диабетом (СД) и сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) является серьезной эпидемиологической проблемой. Кроме того, хорошо известно, что оба состояния связаны с резистентностью к инсулину, повышенным уровнем свободных жирных кислот в плазме, провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли-альфа (TNF-α) и интерлейкин-6 (ИЛ-6), а также снижением уровня адипонектина (считается защитным цитокином) [65, 82, 83]. Вышеуказанные механизмы, как представляется, связаны с оксидативным стрессом и активацией NFkB [84]. К потере веса могут привести разнообразные аспекты действия АЛК; в частности это активация АМФК в периферической и мозговой ткани [59], ингибирование NFkB [44] и дифференциация адипоцитов [65]. Экспериментальные исследования показали, что у животных на диете с высоким содержанием жиров на фоне приема АЛК замедлился набор веса и улучшился липидный профиль по сравнению с контрольной группой [65]. Некоторые из этих эффектов, такие как увеличение холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и снижение уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), зависели от дозы. Некоторые исследования показывают, что способность АЛК предотвращать резистентность к инсулину может быть связана со стимуляцией аденозинмонофосфат-активированной протеинкиназы (АМФК) и адипонектина в белой жировой ткани [82], а также ослаблением влияния моноцитарного хемотаксического протеина-1 (MCP-1) и TNF-α [71]. Предполагается, что АЛК может понижать частоту воспаления в висцеральной жировой ткани.

Данные клинических исследований продемонстрировали различные результаты в отношении липидного обмена [8, 85-88]. В исследованиях использовали дозы AЛК от 1000 мг до 1800 мг в течение 20 недель у пациентов, страдающих ожирением, с или без нарушения толерантности к глюкозе; результаты исследований показали потерю веса около 3 кг [8, 87, 88], что соответствует 3% потери веса [87]. Важно подчеркнуть, что применение сибутрамина в течение одного года при постоянной дозе 15 мг/сут привело к потере веса около 7 % [89]. Внутривенное введение 600 мг AЛК в течение двух недель тучным пациентам с непереносимостью глюкозы привело к снижению степени выраженности инсулинорезистентности, снижению уровня свободных жирных кислот, ЛПНП холестерина, а также окисленного ЛПНП, TNF-α и ИЛ-6 [86].

Решение вопроса о клиническом применении АЛК в качестве препарата против ожирения требует дальнейшего проведения исследований для получения более полных данных о привычках питания, в том числе относительно приема в пищу фруктов и овощей, которые являются основным источником антиоксидантов при обычной диете.

СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И ЭНДОТЕЛИАЛЬНАЯ ФУНКЦИЯ

Во всем мире основной причиной смертности как среди больных диабетом, так и среди пациентов без диабета, являются ССЗ [101]. Причины возникновения ССЗ –многофакторные; оксидативный стресс и провоспалительное состояние считаются наиболее важными механизмами, участвующими в развитии широкого спектра ССЗ [102]. В этих условиях AЛК, которая обладает как антиоксидантными, так и противовоспалительными свойствами, применялась в ряде экспериментальных [8-10, 68-70]  и клинических [9, 103] исследований при различных ССЗ. Например, краткосрочное применение АЛК в дозе 600 мг в комбинации с 1000 мг витамина С и 600 Ед витамина Е смогло улучшить маркеры оксидативного стресса и эндотелиальной дисфункции, определяемые методом оценки поток-зависимой вазодилатации (ПЗВД) плечевой артерии у пожилых пациентов [7]. Влияние AЛК на функционирование эндотелия и маркеры оксидативного стресса зависело от возраста и не наблюдалось у молодых пациентов [103].

В животных моделях при кормлении пищей с высоким содержанием холестерина применение AЛК в течение 12 недель снизило оксидативный стресс и вес, а также улучшило сосудистую реактивность [10]. Кроме того, наблюдалось уменьшение объема стенки брюшной аорты с замедлением роста бляшек и снижение экспрессии молекул адгезии в грудной аорте. Одним из важных результатов этого исследования было снижение благодаря АЛК активации NFkB, который регулирует экспрессию провоспалительных генов, а также молекул адгезии [10]. В опытах на животных также были оценены механизмы и результаты воздействия AЛК на размер инфаркта миокарда и диабетическую кардиомиопатию, которая определяется как желудочковая дисфункция у больных СД без какой-либо другой причины [66, 67]. Сердечный фиброз, главная особенность кардиомиопатии, был исследован на животных со стрептозотоцин-индуцированным СД [66]. При этом применение AЛК привело к улучшению сердечной функции и уменьшению выраженности сердечного фиброза. При изучении левого отдела желудочка у этих животных была отмечена лучшая динамика показателей оксидативного стресса и уменьшение экспрессии трансформирующего фактора роста β и актина гладкой мускулатуры, связанных с выработкой коллагена.

На животных моделях ишемии-реперфузии было продемонстрировано, что АЛК способствует коррекции сердечной дисфункции, сопровождающейся уменьшением размера инфаркта, продукции TNF-α, миелоперокидазы, маркеров клеточной гибели (лактатдегидрогеназы и креатининкиназы), а также активирует экспрессию гена нескольких антиоксидантных ферментов [67]. Механизмы действия АЛК были связаны с фосфорилированием фосфатидилинозитол 3-киназы/протеинкиназы В без какого-либо влияния на выработку оксида азота. Кроме того, результат воздействия был дозозависимым, при этом наиболее эффективной оказалась доза 15 мг/кг [67].

Описанная польза от применения AЛК при артериальной гипертензии может быть связана с оксидативным стрессом, также как с модуляцией внутриклеточного Ca²⁺ [3]. В экспериментальных исследованиях, изучавших вызванную глюкокортикоидами гипертоническую болезнь, применение AЛК предотвратило развитие дексаметазон-индуцированной гипертензии [65]. В клинических исследованиях, например, в исследовании ISLAND AЛК (300 мг/сут) применялась совместно с ирбесартаном (150 мг/сут) в течение 4 недель у пациентов с метаболическим синдромом. Результаты показали улучшение потока вазодилатации и понижение в плазме уровня ИЛ-6 и 8-изопростана [52]. Кроме того, было также продемонстрировано, что оба препарата оказывали синергетический эффект на маркеры эндотелиальной дисфункции, воспаления и оксидативного стресса. Важно подчеркнуть, что это исследование не было разработано для оценки показателей кровяного давления, и используемая доза АЛК была меньше, чем обычно применяемые дозировки.

НЕАЛКОГОЛЬНАЯ ЖИРОВАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ

Во всем мире неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) считается наиболее распространенным заболеванием печени. НАЖБП часто ассоциируется с метаболическим синдромом, ожирением, СД и дислипидемией [90]. В течение естественного развития НАЖБ у определенного количества пациентов (до 25 %) развивается неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) [91]. Было выявлено, что митохондриальная дисфункция, оксидативный стресс и воспаление играют ключевую роль в патогенезе НАЖБП и НАСГ [55]. В последние годы некоторые исследования на животных выявили возможные механизмы действия AЛК при НАЖБП и НАСГ [92, 93]. Одно из исследований показало после применения AЛК улучшение таких показателей, как сывороточный уровень инсулина, уровни свободных жирных кислот, глюкозы, ИЛ-6, триглицеридов, маркеров воспаления, а также была отмечена положительная динамика в процессе активации рецепторов врожденного иммунитета (Tолл-подобный рецептор 4-го типа, TLR4), продемонстрированная при диагностической биопсии печени [93]. Два других исследования на животных на диете с высоким содержанием жиров показали, что АЛК вызывала ускорение расщепления белка 2, который ингибирует цепи переноса электронов и приводит к пониженному синтезу АТФ и липидов[92]. Кроме того, это воздействие на эффективность митохондрий, видимо, связано с усиленной активностью белков сиртуинов [94]. Эти белки оказывают многоплановое воздействие на несколько внутриклеточных путей, ассоциированных с антиоксидантной защитой [95, 96].

ЗАБОЛЕВАНИЯ ГОЛОВНОГО МОЗГА И КОГНИТИВНАЯ ДИСФУНКЦИЯ

Хотя масса мозга составляет только 2% от общей массы тела, этот орган является основным потребителем глюкозы и кислорода в организме [73]. Нейроны и астроциты – наиболее активные клетки нейрометаболизма и считаются нейрометаболической парой. Оксидативный стресс, т.е. дисбаланс между выработкой активных форм кислорода (АФК) и антиоксидантной защитой, играет важную роль в возникновении нейродегенеративных заболеваний, также как и в развитии повреждений мозга, проявляющихся в основном митохондриальной дисфункцией [14, 64, 74]. Кроме того, мозг является очень уязвимым для повреждений, вызванных окислительным стрессом [75]. Учитывая роль альфа-липоевой кислоты (АЛК) как антиоксидантного соединения, ее использовали в терапии некоторых заболеваний головного мозга и заболеваний, связанных с когнитивной дисфункцией, таких как болезнь Альцгеймера [76, 77].

При болезни Альцгеймера применение АЛК в сочетании с N-ацетилцистеином показало наличие защитного эффекта при оксидативном стрессе в фибробластах. Этот механизм действия способствует уменьшению каспазных белков, которые отвечают за апоптотические процессы у пациентов с болезнью Альцгеймера [14]. В тройной трансгенной модели болезни Альцгеймера при помощи АЛК удалось улучшить пластичность нейронов, а также улучшить многие пути передачи сигнала инсулина в мозг; при этом воздействие АЛК было подобно описанному воздействию метформина [77, 78]. Также выявлено некоторое увеличение отдельных антиоксидантных ферментов на фоне физических упражнений при приеме АЛК на животных c болезнью Альцгеймера [81]. Два клинических исследования обратились к использованию AЛК (600 мг/сут) у пациентов с болезнью Альцгеймера, оба исследования были открытыми [79, 80]. Одно исследование было проведено с участием девяти пациентов, наблюдавшихся в течение 12 месяцев [79], другое – с участием 43 пациентов, наблюдавшихся в течение 24 месяцев [68]. В проведенных исследованиях было зафиксировано замедление прогрессирования заболевания.

ОНКОЛОГИЯ

Оксидативный стресс играет важную роль в онкогенезе [105]. В качестве противоопухолевого препарата AЛК была использована в основном в экспериментальных исследованиях, изучавших онкогенез различного типа клеток, и продемонстрировала обнадеживающие результаты [16, 106-110]. До настоящего времени точные молекулярные механизмы, участвующие в этом процессе, неизвестны. Кроме своих антиоксидантных свойств, АЛК вероятно имеет отношение к возможности индуцировать клеточный апоптоз, как это недавно было продемонстрировано на клетках легких [106]. Такое воздействие может быть результатом активации белков каспаз, индуцированной стрессом эндоплазматического ретикулума [109]. Другая гипотеза связана с метаболизмом раковых клеток, которые преимущественно трансформируют глюкозу в лактат (механизм, известный как «эффект Варбурга») [108]. АЛК является кофактором пируватдегидрогеназы, которая преобразует пируват в ацетил-коэнзим А, что приводит к уменьшению образования лактата [107]. Конечным результатом этого процесса является ингибирование гликолиза. Кроме того, в тестах с использованием клеток инсулиномы было продемонстрировано ингибирование mTOR ("мишень рапамицина") – сигнального пути, ответственного за рост клеток и связанного с активацией фосфорилирования фосфатидилинозитол 3-киназы/протеинкиназы В рецептором инсулина [57]. Это действие приводит к ингибированию секреции инсулина и роста бета-клеток [57]. В противоположность этому, последние данные продемонстрировали антиапоптотическое действие AЛК, обусловленное активацией фосфатидилинозитол 3-киназы/протеинкиназой В [111]. Кроме того, в этом исследовании был также показан участок прямого связывания AЛК с инсулиновым рецептором [111]. Можно предположить, что АЛК может оказывать воздействие альтернативными путями, приводящими к получению различных результатов.

ДРУГИЕ СОСТОЯНИЯ

AЛК применялась и при других клинических состояниях, таких как глаукома [72] и остеопороз [112, 113]. Оба эти состояния связаны с дисбалансом окислительно-восстановительных процессов. В мышиной модели глаукомы повышение внутриглазного давления коррелировало с повышенным уровнем перекисного окисления липидов и экспрессии генов в сетчатке, связанных с оксидативным стрессом. Однако при добавлении АЛК даже в случае глаукомы повышался уровень антиоксидантной защиты, предотвращающий потерю ганглиозных клеток сетчатки.

У крыс при дефиците эстрогенов, вызванном овариэктомией, применение AЛК увеличило минеральную плотность костной ткани (МПКТ) и снизило уровень маркеров воспаления, таких как TNF-α и ИЛ-6. Помимо указанных результатов, применение AЛК также приводило к снижению уровня остеопонтина, белка, связанного с резорбцией кости [113]. Модель низкой МПКТ индуцирована высоким содержанием жиров и является мощным индуктором оксидативного стресса. При биопсии бедренной кости было установлено, что применение АЛК в этой модели привело к увеличению уровня экспрессии генов, связанных с антиоксидантными ферментами, МПКТ и биомаркерами остеогенеза, такими как остеокальцин. Также наблюдалось понижение регуляции генов, таких как остеопротегерин. связанной с резорбтивной активностью костной ткани. Проведенные исследования указывают на вероятную способность AЛК поддерживать баланс костной ткани.

Примечание редакции

Альфа-липоевая кислота (АЛК) и ее восстановленная форма дигидролипоевая кислота (ДГЛК) имеют множество биологических функций в различных внутриклеточных системах, что объясняет ее широкий спектр действия, включая антиоксидантную защиту, хелацию ионов металлов, регенерацию других антиоксидатнтных систем. Кроме того, АЛК/ДГЛК также может действовать в многочисленных сигнальных путях трансдукции, таких как инсулин, NFkB, синтез оксида азота и клеточный апоптоз. Также АЛК/ДГЛК способна модулировать прямо или косвенно экспрессию протеинкиназы С и AMPK – ключевых ферментов многих нисходящих систем. Благодаря описанным выше действиям АЛК/ДГЛК способна улучшать усвоение глюкозы, регулировать воспалительные процессы, образование опухолей, функцию эндотелия, аппетит и когнитивные функции.

Учитывая плейотропное действие АЛК на многие сигнальные пути, связанные с патофизиологическим процессом развития СД, использование АЛК в качестве терапевтического средства прочно вошло в практику врачей при лечении пациентов с диабетом. Однако описанные выше свойства, а также позитивные результаты исследований, обзор которых был подан в статье, позволяют рассматривать АЛК/ДГЛ как потенциальное средство при ведении пациентов с заболеваниями печени (цирроз печени, вирусные гепатиты, токсические заболевания, холецестит) [1], раком [2], сердечно-сосудистыми заболеваниями и заболеваниями мозга [3]. 

1. Карлович Т. И., Ильченко Л. Ю. Альфа-липоевая кислота // Трудный пациент. – 2008. – №11. – с. 12-14.
2. Durand M, Mach N. Alpha lipoic acid and its antioxidant against cancer and diseases of central sensitization // Hosp. – 2013. – №28. – p. 1031–1038.
3. Maher PA, Schubert DR. Metabolic links between diabetes and Alzheimer’s disease // Expert Rev. Neurother. – – №9. – p. 617–630.

Опубликовано в журнале «ДОМС» '2015