Современное лечение неосложненной инфекции нижних мочевыводящих путей с использованием препаратов ЕСПА-ФОЦИН и ЦИСТО-АУРИН

О.А. Федорова, канд. мед. наук, Украинская военно-медицинская академия МО Украины

Одно из первых мест в структуре инфекционных заболеваний занимают инфекции мочевых путей (ИМП), уступая по частоте только респираторным заболеваниям. Согласно данным литературы, в США на долю ИМП приходится более 7 млн визитов к врачу в год, в том числе более 2 млн связаны с циститом [12, 38]. В связи с ИМП в США выписывают около 15% всех амбулаторно назначаемых антибиотиков, на которые расходуют более 1 млрд долларов [27]. Самой частой ИМП является острый цистит. Его распространенность в Украине составляет 314 случаев на 100 тис. населения, рецидивирующего цистита – 135 случаев на 100 тис. населения [1].

Распространенность цистита зависит от возраста и пола. В зрелом возрасте от этой патологии в 30-50 раз чаще страдают женщины [23]. В пожилом и старческом возрасте частота возникновения цистита  у женщин и мужчин одинаковая. Согласно данным проспективного исследования, проведенного В.Т. Haylen et al., в котором приняли участие 1120 женщин, распространенность рецидивирующей ИМП составляет 19%  [15]. Большинство рецидивов развивается уже в первые 3 мес, а у половины женщин - в течение одного года после первого эпизода цистита [17, 24]. Нарушения процессов разведения и опорожнения мочевого пузыря, снижение иммунных свойств его слизистой оболочки и бактериостатических свойств мочи существенно увеличивают риск развития ИМП и ее рецидивирования [2].

Неосложненные ИМП более чем в 95% случаев вызывают грамотрицательные микроорганизмы из семейства Enterobacteriacеae (наиболее часто -  Escherichia coli). Реже выявляют Staphylococcus saprophyticus (3–5%), Klebsiella spp., Proteus mirabilis и др. [3]. Поскольку цистит является заболеванием бактериальным, основным методом лечения является антибактериальная терапия. В связи с высоким и неуклонно растущим уровнем антибиотикорезистентности рекомендации по лечению ИМП Европейской ассоциации урологов (EAU) были обновлены в 2017 году. В них препаратом первого ряда для лечения цистита признается ФОСФОМИЦИНа трометамол [14].

ФОСФОМИЦИН применяют в клинической практике уже более 40 лет, тем не менее, чувствительность бактериальной флоры к ФОСФОМИЦИНу остается неизменно высокой и достигает 97% и более.  На фоне резистентности уропатогенной флоры к ампициллину – в 65% случаев, котримоксазолу – в 38%, пипемединовой кислоте – в 26%, фторхинолонам (ципрофлоксацин, норфлоксацин) – в 22%, нитрофуранам – в 11%, высокая антибактериальная активность фосфомицина, несомненно, делает его препаратом первого выбора. Фосфомицин - антибиотик широкого спектра действия, активный против всех основных штаммов, вызывающих ИМП (грамположительных и грамотрицательных) - E. coli, Staphylococcus, Klebsiella, Рroteus, Enterobacter, Streptococcus. Необходимо отметить, что фосфомицин также активен в отношении штаммов бактерий, резистентных к другим антибиотикам. Кроме того, фосфомицин не вызывает развития перекрестной резистентности, чем выделяется из когорты антибактериальных средств.

В отличие от других антибиотиков, применяемых при ИМП, фосфомицин обладает двойным механизмом действия. Во-первых, он оказывает бактерицидное действие за счет ингибирования синтеза клеточной стенки путем инактивирования фермента пирувилтрансферазы [6]. Во-вторых, ФОСФОМИЦИН оказывает антиадгезивный эффект [10]. Тем самым, фосфомицин препятствует взаимодействию уропатогенных штаммов бактерий и клеток уротелия, а значит, снижает риск появления хронического очага инфекции в мочевом пузыре, который чреват частыми рецидивами цистита.

Фармакокинетические и фармакодинамические особенности фосфомицина объясняют по какой причине он остается одним из наиболее эффективных антибактериальных препаратов для лечения ИМП, вызванной  большинством аэробных грамотрицательных и грамположительных бактерий. При приеме 3 г фосфомицина трометамола пиковая концентрация препарата в мочевом пузыре (бактерицидная для большинства наиболее распространенных уропатогенов) достигается через 4 ч, причем терапевтическая концентрация сохраняется в течение 48 ч. Благодаря такому длительному периоду действия однократного приема фосфомицина в дозе 3 г достаточно для лечения острого неосложненного цистита.

За более чем сорокалетний период применения фосфомицина накоплена серьезная доказательная база, подтверждающая его высокую эффективность и безопасность в лечении ИМП, включающая более 70 клинических исследований и их метаанализов. Метаанализ, опубликованый в 2010 г., подытожил результаты 27 исследований, в которых принимали участие пациенты с неосложненным циститом (без анатомических и функциональных нарушений мочевыводящего тракта или признаков пиелонефрита). Участники исследования были рандомизированы на две группы, первая из которых получала фосфомицин, а вторая – некий другой антибиотик [26]. Авторы метаанализа пришли к выводу, что в эру высокой резистентности к антибиотикам, даже среди внебольничных уропатогенов, фосфомицин является особо ценным препаратом, эффективным в лечении неосложненной ИМП (цистит) у самых разных групп пациентов: беременных и небеременных женщин, пожилых пациентов и детей.

Большая доказательная база, свидетельствующая о клинической эффективности и безопасности лечения больных с циститом с применением фосфомицина, стала основанием для включения этого препарата в качестве препарата первого ряда в рекомендации EAU 2017 г. [14], в рекомендации Американской ассоциации инфекционных заболеваний и Европейской ассоциации клинической микробиологии и инфекционных заболеваний [41], а также в Украинский унифицированный клинический протокол медицинской помощи при остром неосложненном цистите у женщин [42]. Особо необходимо отметить включение фосфомицина в протокол лечения бессимптомной бактерии у беременных женщин, как препарата первой линии, что является свидетельством его безопасности и хорошего профиля переносимости [43].

В условиях украинской реальности более широкому применению фосфомицина часто мешает высокая стоимость препарата, а также иногда примешиваются сомнения врача в отношении качества. А, как известно,  качество препарата напрямую влияет на результативность лечения. Особенно важна эффективность лечения при использовании антибиотиков. Новым препаратом фосфомицина трометамола, появившимся в Украине, является ЭСПА-ФОЦИН, производства немецкой компании «Эспарма ГмбХ», Aristo group. Слова «немецкое качество» в отношении препарата ЭСПА-ФОЦИН говорят сами за себя, а его доступная цена, делает современное лечение острого цистита более доступным для пациентов в Украине.

Можно выделить ряд несомненных преимуществ лечения цистита с применением препарата ЭСПА-ФОЦИН (фосфомицина) [11, 25, 26]:

1. Сохранение высокого уровня чувствительности к подавляющему большинству уропатогенов, в том числе к бактериям, продуцирующем беталактамазы расширенного спектра, что особенно важно в условиях роста резистентности бактерий к антибиотикам;
2. Однократный прием создает неоценимое удобство для пациента и увеличивает уверенность врача в том, что больной завершит лечение. При этом результативность лечения даже при однократном приеме фосфомицина не уступает, а чаще всего превышает таковую  при многодневном использовании других антибиотиков. В то же время, профиль безопасности и переносимости  фосфомицина выделяют его из череды антибиотиков так же, как более низкая частота последующих рецидивов цистита.
3. Одинаково безопасен для лечения неосложненного цистита у небеременных женщин, людей пожилого возраста, а также детей;
4. У беременных женщин вызывает меньше побочных эффектов по сравнению с другими антибиотиками;
5. При лечении бессимптомной бактериурии у беременных вызывает меньшее количество побочных эффектов со стороны плода (преждевременные роды, низкая масса тела).

При лечении острой неосложненной ИМП врач ставит перед собой несколько задач, к которым относятся не только элиминация бактериальной инфекции, но и купирование воспаления, спазма, боли и других симптомов ИМП. Поэтому зачастую в комплексном лечении назначаются также противовоспалительные, спазмолитические, обезболивающие средств. При этом даже адекватно назначенная антибиотикотерапия не ликвидирует полностью риск рецидивирования ИМП, а значит приходится назначать антибиотики длительными курсами, которые могут продолжаться 6 и более месяцев, применять иммуномодуляторы и т.д. В итоге медикаментозная нагрузка на пациента растет так же, как и финансовые затраты на лечение.  И если за рубежом система здравоохранения покрывает затраты на лечение, то в нашей стране их непомерный груз ложится на плечи каждого пациента.

Результаты ряда европейских исследований, в том числе экспериментальных, говорят о том, что вместо применения в комплексной терапии нескольких узконаправленных препаратов разных групп целесообразнее использовать всего один, который  и усиливает антибактериальный эффект этиотропной терапии, и устраняет спазм мочевыводящих путей, и ликвидирует воспаление, и купирует дизурические симптомы. Таким препаратом можно признать экстракт золотарника (Extractum Solidaginis virgaureae).

 Антибактериальный эффект экстракта золотарника доказан в  отношении как грамположительных, так и грамотрицательных бактерий [8], в том числе главных возбудителей ИМП, Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Klebsiella pneumoniae, Bacillus subtilis, Bacillus pumilis, Micrococcus luteus, Pseudomonas aeruginosa и Aspergillus niger [21, 36]. Антибактериальный эффект экстракта золотарника связывают с его способностью, подобно триметаприму,  ингибировать дигидрофолатредуктазу бактерий, благодаря чему нарушается их деление [19, 35]. В дополнение к антибактериальному эффекту, экстракт золотарника обладает противогрибковой активностью в отношении Candida albicans, Candida krusei, Candida tropicalis.

В двух небольших постмаркетинговых нерандомизированных, но с плацебо-группой, проспективных исследованиях изучали диуретический и противовоспалительный эффект экстракта золотарника.

В Klinisch-Experimentelle Studie (№ 23223, часть 1) диуретический эффект этанолового экстракта золотарника при его приеме на протяжении 2 сут оценивали у 22 здоровых волонтеров в возрасте 17-61 лет (женщин -14). Результаты этого исследования подтвердили диуретический эффект препарата - увеличение диуреза по сравнению с группой плацебо на 27% (р<0,01) и укорочение времени между 20.00 и первым утренним мочеиспусканием при хорошей переносимости препарата [19]. Диуретический эффект экстракта золотарника состоит в увеличении объема выделяемой мочи на 25–30% без увеличения выделения с мочой натрия, калия и хлора (акваретический эффект), что обеспечивает усиление санации  мочевыводящих путей за счет вымывания находящихся там бактерий [29].

Во второй части Klinisch-Experimentelle Studie изучали противовоспалительную активность этанолового экстракта золотарника [20]. В это исследование были включены 53 пациента с воспалительными заболеваниями мочевыводящих путей (с повышенной температурой тела, наличием дизурии, поллакиурии, тенезмами и бактериурией более 10⁴ КОЕ), которые получали  экстракт золотарника  5 раз в сутки без дополнительного назначения антибиотиков. Уменьшение симптомов было отмечено у 75,5% пациентов. Препарат хорошо переносился, легкие побочные  эффекты в виде гастроэзофагеального рефлюкса отметили 2% пациентов. Необходимо отметить, что в этом исследовании приняли участие 3 пациента в возрасте младше 12 лет [20].

Противовоспалительные свойства экстракта золотарника также были продемонстрированы на модели кожного воспаления [39]. Этот эффект препарата объясняют способностью его компонентов ингибировать лейкоцитарную эластазу и нормализовать выработку в надпочечниках глюкокортикоидов [28].

В экспериментах in vitro доказано, что экстракт золотарника обладает папавериноподобным спазмолитическим эффектом и способностью неконкурентно блокировать М2- и М3-мускариновые рецепторы [40]. Кроме способности уменьшать болевые ощущения за счет спазмолитического эффекта, экстракт золотарника имеет собственную обезболивающую активность благодаря одному из  активных своих компонентов лейокарпозиду и способности  вызывать торможение связывания брадикинина с брадикининовыми рецепторами,  замедлять передачу ноцицептивных  импульсов [30, 32].

Кроме того, экстракт золотарника оказывает иммуномодулирующий эффект, который особенно важен для предупреждения рецидивирования ИМП, в частности цистита. Этот эффект объясняют способностью экстракта золотарника стимулировать функцию макрофагов и активировать натуральные киллеры [9].

Наиболее крупным исследованием, в котором изучали клиническую эффективность сухого экстракта золотарника, было открытое проспективное многоцентровое нерандомизированное постмаркетинговое 4-недельное исследование, проведенное R. Laszig et al. [22]. В этом исследовании проанализированы данные 1487 пациентов в среднем возрасте 54 года (с ИМП 552 пациента, с раздраженным мочевым пузырем 510 пациентов и с уролитиазом 425 пациентов). Всем больным назначали сухой экстракт золотарника в дозе 424,8 мг 3 раза в сутки без добавления антибактериальных препаратов. Улучшение состояния по шкале общего клинического впечатления о тяжести заболевания (Severity of Illness scale, CGI) отмечено у 71-79% пациентов, 99% пациентов оценили терапию как «очень хорошую» или «хорошую» [22].

В еще одном крупном открытом проспективном многоцентровом нерандомизированном постмаркетинговом 5-недельном исследовании, проведенном  A. Pfannkuch et al., с участием 1487 женщин в возрасте 13-96 лет (с ИМП 427 пациенток, с раздраженным мочевым пузырем и недержанием мочи 512 пациенток, с уролитиазом 548 пациенток) доказана действенность экстракта золотарника. Достоверное улучшение состояния по шкале CGI (р<0,0001) было отмечено у 96%  пациенток. Лечение экстрактом золотарника хорошо переносилось. Легкие побочные эффекты  отмечали лишь у 0,07% пациенток [31].

В Украине препарат золотарника зарегистрирован под именем ЦИСТО-АУРИН, производства немецкой компании «Эспарма ГмбХ», Aristo group. ЦИСТО-АУРИН - это единственный  монопрепарат золотарника в Украине, причем действующее вещество содержится в нем в высокой концентрации 300 мг. Клиническая эффективность стандартизированного экстракта Solidago (ЦИСТО-АУРИН) изучена в исследовании, проведенном D.Schakau [33]. В этом исследовании 780 пациентов с острым циститом, рецидивом цистита,  хроническим циститом и синдромом раздраженного мочевого пузыря получали препарат в дозе 300 мг в среднем 4 раза в сутки на протяжении срока лечения, который зависел от характера патологии (при острой патологии – 5 сут, при хроническом течении – 8 нед). Результаты лечения врачи оценили, как «очень хороший» и «хороший» в  92,8 % случаев, пациенты -  в 93,4% случаев. При этом дизурические явления сильно регрессировали у 96,4% пациентов, боль – у 95% больных.  Необходимо отметить, что эффективность препарата не зависела от объема выпитой воды и была одинаковой при ее потреблении до 1,5 до 3 л. А значит, ЦИСТО-АУРИН равно эффективен у пациентов с и без сопутствующей патологией, требующей специального водного режима. Важным результатом этого исследования является также тот факт, что успешность лечения в группе пациентов, получавших ЦИСТО-АУРИН, была практически равна показателю успешности в группе, дополнительно получавшей  антибактериальные препараты (фторхинолоны) - 91,7% и 94,4%.

Таким образом, имеющаяся сегодня доказательная база применения препарата ЦИСТО-АУРИН (в виде монотерапии и в составе комбинированного лечения) позволяет говорить о клинической эффективности препарата и о минимальном количестве нежелательных явлений сопоставимом с плацебо.

ВЫВОДЫ:

Основным направлением в лечении острой ИМП, по-прежнему, остается антибиотикотерапия. Препаратом первого выбора является фосфомицина трометамол в силу ряда причин: от самой высокой чувствительности уропатогенной флоры к нему, до самого удобного способа применения, улучшающего комплаенс и эффективность лечения. Благодаря внесению фосфомицина трометамол в современные европейские, американские и отечественные рекомендации по лечению острой неосложненной ИМП (цистит), у практического врача появилась возможность рекомендовать наиболее эффективное лечение с высоким профилем безопасности, подходящее подавляющему числу пациентов, в т.ч. беременным женщинам. Более того, высокая чувствительность флоры к ЭСПА-ФОЦИНУ (фосфомицина трометамолу) >97% позволяет рекомендовать его даже в условиях, когда бактериологические исследования не доступны. А значит, практический врач в реальных условиях может следовать самым современным рекомендациям по лечению острой неосложненной ИМП, рекомендуя ЭСПА-ФОЦИН (фосфомицина трометамол).

Препаратом, который дополняет  антибактериальную терапию и может быть рекомендован вместо целого ряда патогенетических и симптоматических средств, является экстракт золотарника (ЦИСТО-АУРИН производства немецкой компании «Эспарма ГмбХ», Aristo group). Его мультимодальное действие – антибактериальное, противовоспалительное, спазмолитическое, анальгетическое, диуретическое и иммуномодулирующее, позволяют добиться видимого клинического эффекта. Результативность действия ЦИСТО-АУРИНА (экстракта золотарника) оценена в ряде европейских клинических исследований, и, по мнению врачей и пациентов, достигает 93% в случае неосложненной ИМП.  

Таким образом, лечение неосложненной ИМП должно быть комплексным, включающим этиотропное лечение, патогенетическое и симптоматическое. Этиотропным препаратом первого выбора является фосфомицин (ЭСПА-ФОЦИН), препаратом с патогенетическим и симптоматическим действием -  экстракта золотарника  (ЦИСТО-АУРИН). Оба препарата более чем достойны занять свое место в схемах лечения украинских специалистов.

Список литературы находится в редакции

1. Григоренко В.М., Ромащенко О.В., Білоголовська В.В., Волков С.С. Стратегія лікування неускладнених інфекцій нижніх сечовивідних шляхів. НОВОСТИ МЕДИЦИНЫ И ФАРМАЦИИ. 2016.11 (585); с. 9-12
2. Дядык А.И., Багрий А.Э., Яровая Н.Ф., Хоменко М.В. Инфекции мочевой системы (часть I) // Новости медицины и фармации. — 2012. — 19 (436).
3. Ермоленко, В. М. Филатова, Н. Н.  Малкоч А.В. Инфекция мочевых путей и ее лечение в возрастном аспекте Лечащий врач №8, 2012. С.
4. Чистик Т. Современные возможности фитотерапевтического лечения острого и хронического цистита: фокус на цисто-аурин (экстракт золотарника обыкновенного). Почки:2015; 3(13).
5. Beerepoot MA, Geerlings SE, van Haarst EP, van Charante NM, ter Riet G. Nonantibiotic prophylaxis for recurrent urinary tract infections: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials.J.Urol.2013:190(6):1981-9
6. Bishop M.C. Uncomplicated urinaru tract infection.//EAU Updated Series.- Sept.-2004.-Vol.2-Issue 3.-P.143-150
7. Bonkat G., Pickard R., Bartoletti R., Bruyère F., Geerlings, Wagenlehner F., Wullt B., Borchert V.E., Czyborra P., Fetscher C. et al. Extracts from Rhois aromatica and Solidaginis virgaurea inhibit rat and human bladder contraction // Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. — 2004. — V. 369, № 3. — P. 281-286.
8. Brantner A. The antimicrobial activity of Solidago-containing phytourologica // Drogen-report. — 1999. — V. 12. — P. 27-28.
9. Choi S.Z., Choi S.U., Bae S.Y. et al. Immunobiological activity of a new benzyl benzoate from the aerial part sof Solidago virgaurea var. gigantea // Arch. Pharm. Res. — 2005. — V. 28. — P. 49-54.
10. Daza R, Gutierrez J, Piedrola G. Antibiotic susceptibility of bacterial strains isolated from patients with community-acquired urinary tract infections // Int J Antimicrob Agents.- 2001.- Vol. 18.- N.3.- P. 211-5.
11. Falagas M, Kastoris A, Kapaskelis Aet al. Fosfomycin for the treatment of multidrug-resistant Enterobacteriaceae infections: a systematic review. Lancet Infect Dis2010;10Suppl 1: 43 - 50.
12. Foxman B.Epidemiology of urinary tract infections: incidence, morbidity, and economic costs // Am J Med. 2002; 113: 5 S-13 S.
13. Grabe M., Bjerklund-Johansen T.E. , Botto H., Çek M., Naber K.G., Pickard R.S., Tenke P., Wagenlehner F., Wullt B. Guidelines on urological infections. European Association of Urology (EAU); Updated Маrch 2013.
14. Guidelines Associates: T. Cai , B. Köves, A. Pilatz, B. Pradere S.E., R. VeeratterapillayEAU guidelines on urological infections 2017 (Limited text update March 2017). http://www.uroweb.org/guidelines. https://uroweb.org/guideline/urological-infections/
15. Haylen BT et al. Recurrent urinary tract infections in women with symptoms of pelvic floor dysfunction. Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct., 2009, 20(7): 837-42

16. Hooton TM. Recurrent urinary tract infection in women. Int JAntimicrob Agents, 2001, 17 (4): 259-68
17. Ikaheimo R et al. Recurrence of urinary tract infection in a primary care setting: analysis of a 1-year follow-up of 179 women. Clin Infect Dis., 1996, 22 (1): 91-9
18. Infectious Diseases Society of America (IDSA) and the European Society for Microbiology and Infectious Diseases. Guideline: Treatment of acute uncomplicated cystitis and pyelonephritis in women, 2010
19. Kalemba D. Constituents and biological activity of the essential oils of some Solidago and Artemisia species // Scientific Papers Technical University of Lodz. — 2000. — V. 857. — P. 1-118.
20. Klinisch-Experimentelle Studie Nr 23223.Р1992. Bioforce AG.
21. Kołodziej B., Kowalski K., Kędzia B. Antibacterial and antimutagenic activity of extracts aboveground parts of three Solidago species: Solidago virgaurea L., Solidago canadensis L. and Solidago gigantea Ait. // Journal of Medicinal Plants Research. — 2011. — V. 5, № 31. — P. 6770-6779.
22. Laszig R., Smiszek R., Stammwitz U. et al. Klinische Anwendungsbeobachtungen zuWirksamkeit und Sicherheit bei Monographie-konformem Einsatz eines Goldruten-extrakt-Präparates // Drogenreport. — 1999. — V. 12. — P. 38-40.
23. Lindsay E. N.Managing recurrent urinary tract infections in women // Women’s Health. 2005; Jul, 1: 39–50.
24. Mabeck CE. Treatment of uncomplicated urinary tract infection in non-pregnant women. Postgrad Med J., 1972, 48 (556): 69-75
25. Maraki S, Samonis G, Rafailidis PIet al. Susceptibility of urinary tract bacteria to fosfomycin.Antimicrob Agents Chemother2009;53: 4508 - 10.
26. Matthew E. Falagas, Evridiki K. Vouloumanou, Antonios G. Togias, Maria Karadima, Anastasios M. Kapaskelis, Petros I. Rafailidis and Stavros Athanasiou Fosfomycin versus other antibiotics for the treatment of cystitis: a meta-analysis of randomized controlled trials . Journal of Antimicrobial Chemotherapy, Vol. 65, Issue 9, 1 September 2010, P. 1862–1877.
27. Mazzuli T.Resistance trends in urinary tract pathogens and impact on management // J Urol. 2002; 168: 1720–1722.
28. Melzig M.F. New aspects for understanding the mechanism of the aquaretic effects of birch leaves and goldenrod // Zeitschrift fur Phytothe–rapie. — 2000. — V. 21. — P. 193-196.
29. Melzig M.F., Löser B., Bader G., Papsdorf G. Echtes Goldenrutenkraut als entzündungshemmende Droge // Z. Phytother. — 2000. — V. 21. — P. 67-70.
30. Metzner J., Hirschelmann R., Hiller K. Antiphlogistische und analgetische Wirkungen von Leiocarposid, einem phenolischen Bisglucosid aus Solidago virgaurea L. // Pharmazie. — 1984. — V. 39. — P. 869-870.
31. Pfannkuch A., Stammwitz U. Wirksamkeit und Verträglichkeit eines monographiekonformen Goldrutenkraut-Extraktes bei Patienten mit Reizblase // Ztschr. — 2002. — V. 23. — P. 20-25.
32. Sampson J.H., Phillipson J.D., Bowery N.G. et al. Ethnomedicinally selected plants as sources of potential analgesic compounds: indication of in vitro biological activity in receptor binding assays // Phytother. Res. — 2000. — V. 14, № 1. — P. 24-9.
33. Schakau D. Solidago Steiner® Tabletten. Solidago Steiner® Lösung und Harntee Steiner® // Portfolio-Schulung. — 2014.
34. Schmitt M. Echte Goldrute normaliesiert die Reizblase. Effective und nebenwirkungsarme Behandlung abakterieller Cystiden // TW Uro–logie Nephrologie. — 1996. — V. 8. — P. 133-135.
35. Strehl E., Schneider W., Elstner E.F. Inhibition of dihydrofolate reductase activity by alcoholic extracts from Fraxinus excelsior, Populus tremula and Solidago virgaurea // Arzneimittelforschung. — 1995. — V. 45, № 2. — P. 172-173.
36. Thiem B., Goślińska O. Antimicrobial activity of Solidago virgaurea L. from in vitro cultures // Fitoterapia. — 2002. — V. 73, № 6. — P. 514-516.
37. Urinary Tract Infection In Children (Diagnosis, Treatment And Long-Term Management). National Collaborating Centre for Women’s and Children’s Health UK. Clinical Guideline, August 2007.
38. Urinary tract infections / Beuben D., Herr K., Pacala J., Potter J., Semla T., Small G., eds. Geriatrics at Your Fingertips. — New York: American Geriatrics Society, 2000. — P. 70-73.
39. Wagener H.H. Zur Pharmakologie eines Solidago-Extrakt-haltigen Venenmittels // Arzneimittelforschung. — 1996. — V. 16. — P. 859-866.
40. Westendorf J., Vahlensieck W. Spasmolytische und kontraktile Einflüsse eines pflanzlichen Kombinations-präparates auf die glatte Muskulatur des isolierten Meerschweinchendarms // Arzneim-Forsch/Drug Res. — 1981. — V. 31. — P. 40-43.
41. Kalpana Gupta Thomas M. Hooton et al. International Clinical Practice Guidelines for the Treatment of Acute Uncomplicated Cystitis and Pyelonephritis in Women: A 2010 Update by the Infectious Diseases Society of America and the European Society for Microbiology and Infectious Diseases// Clinical Infectious Diseases – 2011. – V.  – Issue 5. – P. e103–e120/ https://doi.org/10.1093/cid/ciq257.
42. Уніфікований клінічний протокол медичної допомоги: Гострий неускладнений цистит у жінок. Первинна медична допомога// Наказ МОЗ України від «23» листопада 2011р. № 816.
43. Клінічнийпротокол з акушерської допомоги "Перинатальні інфекції"// Наказ МОЗ України від «27» грудня 2006р. №906.

Опубликовано в «Therapia» №10(124)'2017