Болезнь Грейвса с нефункционирующей аденомой паращитовидной железы: необычное сочетание обычных заболеваний

Anindita Sinha¹, Arnab Pal², Kyrshanlang G Lynrah³

Departments of Radiodiagnosis¹ and Biochemistry², Post Graduate Institute of Medical Education and Research, Chandigarh, India and Department of Medicine³, North Eastern Indira Gandhi Regional Institute of Health and Medical Sciences, Shillong, India

Резюме. Описания случаев одновременного развития у пациента болезни Грейвса (БГ), гипопаратиреоза и аутоиммунной гемолитической анемии немногочисленны. Мы сообщаем о необычном случае аутоиммунной патологии, приведшей к развитию болезни Грейвса и аутоиммунной гемолитической анемии на фоне кальцификации базальных ганглиев. У пациентки было выявлено узловое образование паращитовидной железы при нормальном содержании кальция в крови и нормальном уровне паратиреоидных гормонов. Вероятной причиной появления данного узлового образования является компенсаторная реакция на аутоиммунный гипопаратиреоз. У пациентки повышены уровни общего Т3 и Т4, свободного Т4, тиреоидсвязывающего глобулина и антител к тиреоглобулину. Уровень АНА (антинуклеарных антител) и антител к дДНК (двухцепочечной ДНК) находился в пределах нормы. Относительный дефицит CD4+FOXP3+Treg клеток в периферической крови также подтверждает аутоиммунный механизм патогенеза данного заболевания. Пациентка ответила на лечение глюкокортикоидами, в дальнейшем проводилась поддерживающая терапия низкими дозами карбимазола.

Ключевые слова: болезнь Грейвса, гипопаратиреоз, гемолитическая анемия, аутоиммунная патология, глюкокортикоиды.

Введение

Аутоиммунные заболевания щитовидной железы (АЗЩЖ) представляют собой наиболее распространённую группу органоспецифических аутоиммунных патологий. Патофизиологическим механизмом, лежащим в основе АЗЩЖ, является потеря иммунологической толерантности и реактивность к таким аутоантигенам щитовидной железы, как тиреоидная пероксидаза (ТПО), тиреоглобулин (ТГ) и рецептор тиреотропного гормона (РТТГ). Инфильтрация железы T-клетками и синтезирующими антитела к РТТГ B-клетками приводит к избыточной стимуляции фолликулов щитовидной железы и развитию клинических проявлений гипертиреоза при болезни Грейвса. АЗЩЖ часто связаны с такими аутоиммунными заболеваниями, как болезнь Аддисона, сахарный диабет 1-го типа и пернициозная анемия.

С другой стороны, выявленное при проведении ультразвукового исследования узловое образование (либо несколько узловых образований) паращитовидной железы может быть связано с гиперплазией паращитовидной железы либо её аденомой. Чаще всего подобная ситуация связана с гиперфункцией паращитовидной железы, сопровождающейся гиперкальциемией и повышенным уровнем паратиреоидного гормона (ПТГ). Нефункционирующие аденомы паращитовидной железы встречаются редко. Большинство случайных аденом паращитовидной железы выявляются интраоперационно, при проведении хирургических вмешательств на щитовидной железе [1]. Существует несколько сообщений о дооперационной постановке диагноза нормокальциемической аденомы паращитовидной железы с нормальным уровнем ПТГ, при этом возможными причинами утраты функции аденомы были кистозная дегенерация либо прекращение кровоснабжения [2,3].

Насколько нам известно, это первое сообщение, содержащее данные визуализирующих исследований об одновременном развитии нефункционирующей аденомы паращитовидной железы и болезни Грейвса на фоне аутоиммунной гемолитической анемии.

Клинический случай

Женщина, 22 года предъявляет жалобы на диффузную головную боль, головокружение, снижение массы тела в течение последних двух месяцев. В анамнезе отсутствуют повышение температуры тела, кашель, диарея, боль в суставах, заболевания печени, туберкулёз, а также наркотическая либо алкогольная зависимость, нарушения менструального цикла.

При обследовании выявлена бледность кожи, тахикардия (частота пульса — 110 в минуту); артериальное давление находилось на уровне 120/80 мм рт. ст. Пигментация либо поражение кожных покровов либо слизистых оболочек отсутствовали. Выявлены двусторонний значительно выраженный птоз с ретракцией верхнего века, наличие болезненного отёка в передней части шеи, тремор языка и пальцев рук, выраженная спленомегалия.

В ходе лабораторных исследований была выявлена микроцитарная гипохромная анемия с содержанием Hb – 7 г%, эритроцитов – 4,22*10⁶/мм³, ретикулоцитов – 0,5%, тромбоцитов – 300*10³/мм³, СОЭ – 18 мм/час. Уровень лейкоцитов составил 5000/мм³, лейкоцитарная формула была нормальной. Уровень гликемии натощак составил 102 мг/дл, мочевины крови – 18 мг/дл, креатинина – 0,5 мг/дл. В ходе определения биохимических показателей функции печени было выявлено незначительное повышение общего билирубина до 2,5 мг/дл и непрямого билирубина до 1,8 мг/дл. Уровни АлАТ и АсАТ были нормальными. Уровень щелочной фосфатазы был незначительно повышен до 393 Ед/л (при нормальных значениях 80-290) при нормальном уровне белков плазмы крови.

Уровень общего кальция составил 8,9 мг/дл (при нормальных значениях 9-10,5), уровень ионизированного кальция в сыворотке крови – 1,2 ммоль/л (при нормальных значениях 1,12-1,32), экскреция кальция с мочой составила 0,7 ммоль/24 часа, уровень фосфатов составил 3,4 мг/дл (при нормальных значениях 2,5-4,5). Прямая и непрямая пробы Кумбса на гемолитическую анемию были резко положительными, что указывало на наличие аутоиммунного гемолиза.

Уровни ферритина и железа в сыворотке крови были низкими, при этом была повышена общая железосвязывающая способность сыворотки крови, что свидетельствует в пользу дефицита железа. Уровень витамина B₁₂ составил 320 пг/мл (при нормальных значениях 180-914). Анализы на АНА и антитела к дДНК были отрицательными.

Уровни свободного и общего Т4 и Т3 в сыворотке крови были повышены, уровень свободного Т4 составил 3,93 нг/дл (при нормальных значениях 0,61-1,12), уровень свободного Т3 – 11,95 пг/мл (при нормальных значениях 2,5-3,9), уровень общего Т3 – 2,72 нг/мл (при нормальных значениях 0,87-1,78), уровень общего Т4 – 19,26 мкг/дл (при нормальных значениях 6,09-12,23); при этом уровень ТТГ был низким – 0,07 мкМЕ/мл (при нормальных значениях 0,34-4,65). Уровни тиреоидсвязывающего глобулина (154 нг/мл при нормальных значениях 1,15-130) и антител к тиреоглобулину (36,6 МЕ/мл при нормальных значениях 0-4,9) были повышены. Базальный уровень паратиреоидного гормона в крови был нормальным – 59,01 пг/мл (при нормальных значениях 12-88). Уровень кортизола в сыворотке крови при проведении супрессивной пробы с дексаметазоном в низкой дозировке, уровни гормона роста, ЛГ, ФСГ, пролактина и инсулина были нормальными.

Ультразвуковое исследование органов шеи выявило увеличение размеров щитовидной железы. Ниже левой доли щитовидной железы присутствовало узловое образование (0,8 см) со значительно сниженной эхогенностью [Рис. 1]. МРТ головного мозга продемонстрировала двустороннюю кальцификацию бледного шара с симметричными гиперинтенсивными включениями на Т1- и Т2-взвешенных изображениях [Рис. 2], а также гипоинтенсивность на взвешенных по магнитной восприимчивости изображениях (SWI) [Рис. 3]. Селлярные/супраселлярные поражения либо усиления отсутствовали. Для подтверждения аутоиммунной этиологии мы провели анализ периферической крови пациентки на содержание CD4+FOXP3+Treg клеток, которое составило 2,47 при нормальном значении 6,68, что свидетельствует в пользу аутоиммунной этиологии заболевания.

Рис. 1: Ультразвуковое исследование органов шеи демонстрирует наличие гипоэхогенного узлового образования (белая стрелка) в месте предполагаемой локализации паращитовидной железы, ниже левой доли щитовидной железы (чёрная стрелка).

Рис. 2: Аксиальное Т1-взвешенное изображение головного мозга (время повторения [TR] – 550 мс/ время эхо [TE] – 8,4 мс) на уровне базальных ганглиев демонстрирует двустороннюю симметричную гиперинтенсивность бледного шара.

Рис. 3: Аксиальное взвешенное по магнитной восприимчивости изображение (TR-49/TE/40/угол переворота 15°) демонстрирует двустороннюю гипоинтенсивность бледного шара (стрелка), что свидетельствует о кальцификации базальных ганглиев.

В течение одного месяца пациентка получала заместительную терапию пероральными  формами препаратов железа для восполнения его дефицита. Повторное проведение анализа крови продемонстрировало повышение уровня гемоглобина до 8,2 г% с повышением уровня ретикулоцитов до 4,5, что свидетельствует о развитии ретикулоцитоза вследствие гемолиза. По завершении данного лечения пациентка получала преднизолон в дозировке 1 мг/кг в течение месяца. Уровень тиреоглобулина (115,4 МЕ/мл) и антител к тиреоглобулину (4,5 МЕ/мл) нормализовался.

Уровни общего Т3 (3 нг/мл), свободного Т3 (13,46 пг/мл) и свободного Т4 (4,37 нг/дл) были повышенными. Повысился уровень гемоглобина (8,7 г%) и снизился уровень ретикулоцитов, что свидетельствовало в пользу снижения интенсивности гемолиза. Уровни кальция и ПТГ были нормальными. Пациентка получала постепенно снижающиеся дозировки преднизолона (10 мг/неделя) и карбимазола. В ходе последующего наблюдения было выявлено снижение уровней Т3 и Т4. Пациентка получала низкую дозировку карбимазола в качестве поддерживающей терапии.

Обсуждение

У данной пациентки наблюдалось сочетание необычных патологических состояний в дополнение к аутоиммунному тиреотоксикозу. У пациентки присутствовала аутоиммунная гемолитическая анемия ‑ известное, хотя и редкое, сопутствующее состояние при болезни Грейвса. Также у неё присутствовала кальцификация глубоких структур серого вещества головного мозга в сочетании с узловым образованием паращитовидной железы на фоне нормального содержания кальция и нормального уровня ПТГ.

Неожиданной находкой в настоящем случае было узловое образование в области предполагаемой локализации паращитовидной железы, ниже левой доли щитовидной железы; образование было выявлено при ультразвуковом обследовании в связи с гиперплазией, аденомой либо инфильтрацией паращитовидной железы. Оно было расположено отдельно от нижнего края щитовидной железы и не являлось экзофитным узловым образованием щитовидной железы. Также было возможно, что узловое образование представляет собой лимфатический узел небольшого размера. Возможность для подтверждения паратиреоидного генеза узлового образования по поглощению сестамиби отсутствовала в связи с недоступностью оборудования для проведения сцинтиграфии паращитовидных желез с сестамиби. Тем не менее, на МРТ пациентки присутствовали признаки кальцификации базальных ганглиев. У пациентки отсутствовали хронические заболевания печени, а также признаки метаболических либо нейродегенеративных расстройств. Наиболее вероятной причиной развития кальцификации базальных ганглиев является эндокринная патология, вызвавшая нарушение метаболизма кальция; данная ситуация может напрямую быть связанной с тиреотоксикозом либо развиваться вторично, на фоне патологии паращитовидной железы [4,5].

Установлена связь гипертиреоидного состояния с нарушением уровня кальция. В то время как снижение всасывания кальция и повышение его экскреции вследствие гипертиреоидного состояния могут приводить к развитию гипокальциемии, усиление резорбции костной ткани может вызывать развитие гиперкальциемии. Оба процесса могут нейтрализовать друг друга, поэтому большинство пациентов имеют нормальный (как наша пациентка) либо незначительно повышенный уровень кальция [6].

Патология паращитовидных желез с развитием гипопаратиреоза также встречается при аутоиммунных заболеваниях, как правило, в составе аутоиммунных полигландулярных синдромов (АПС). Как АПС1, так и АПС2 связаны с развитием аутоиммунного нарушения функции щитовидной железы и гипопаратиреоза. Тем не менее, у нашей пациентки отсутствовали другие проявления АПС, такие как кожно-слизистый кандидоз, пернициозная анемия, болезнь Аддисона, сахарный диабет либо гипопитуитаризм [7]. Lorraine и соавторы [8] также сообщали о развитии в составе АПС гиперпаратиреоза на фоне выявленного с помощью ультразвукового исследования узлового образования паращитовидной железы. Узловое образование не накапливало метайодобензилгуанидин (MIBI), что позволило авторам сделать вывод о его неактивности [8]. Тем не менее, увеличение объёма щитовидной железы может снижать чувствительность сканирования с сестамиби [9].

Furuto и соавторы сообщали о случае перехода гипокальциемии в гиперкальциемию при хроническом паратиреоидите. Изучение материала, полученного в ходе паратиреоидэктомии, выявило увеличение паращитовидной железы с её лимфоцитарной инфильтрацией [10]. Kifor и соавторы сообщают о развитии аутоимунного гипопаратиреоза на фоне угнетения секреции ПТГ аутоантителами к кальций-чувствительным рецепторам у двух пациентов с болезнью Грейвса и Аддисоновой болезнью. В обоих случаях иммунноопосредованное разрушение ткани паращитовидной железы отсутствовало, у второго пациента развилась спонтанная ремиссия гипопаратиреоза. Авторы сделали вывод о том, что интактные паращитовидные железы в конечном итоге отвечают на снижение уровня кальция повышением секреции ПТГ [11].

Goswami и соавторы также сообщали о спонтанном развитии ремиссии аутоиммунного гипопаратиреоза у 2 пациентов в исследовании, включавшем 53 пациентов со спорадическим идиопатическим гипопаратиреозом [12]. Тем не менее, ультразвуковая картина паращитовидных желез не была описана ни Kifor и соавторами, ни Goswami и соавторами [11,12].

Дисбаланс в популяции Treg клеток является отличительной чертой аутоиммунных заболеваний. Считается, что повышение числа провоспалительных T-клеток либо снижение числа регуляторных T-клеток является причиной нарушения аутотолерантности и приводит к развитию большинства аутоиммунных заболеваний, что также очевидно и в нашем случае [13].

 Список литература

1. Marchesi M, Biffoni M, Benedetti RN, Campana FP. Incidental Parathyroid Adenomas with Normocalcemia Discovered During Thyroid Operations: Report of Three Cases. Surg Today. 2001;31:996-998.
2. Kiverniti E, Kazi R, Rhys-Evans P, Nippah R. Airway obstruction due to giant non-parathyroid hormone producing parathyroid adenoma. J Cancer Res Ther. 2008;4:197-199.
3. Sekine O, Hozumi Y, Takemoto N, Kiyozaki H, Yamada S, Konishi F. Parathyroid Adenoma without Hyperparathyroidism. Jpn J Clin Oncol. 2004;34:155-158.
4. La PH, Chen C, Liang HL, Pan HB. Hyperintense Basal Ganglia on TI-Weighted MR Imaging. Am J Roentgenol. 1999;172:109-111.
5. Ho VB, Fitz CR, Chuang SH, Geyer CA. Bilateral Basal Ganglia Lesions: Pediatric Differential Considerations. Radio Graphics. 1993;13:269-292.
6. Arie BR, Wysenbeek AJ, Halabe E, Blum I. Hypocalcaemia, a possible manifestation of thyrotoxicosis. Postgrad Med J. 1983;59:317-319.
7. Kahaly GJ. Polyglandular autoimmune syndromes. European J Endocrinol. 2009;161:11-20.
8. Pelletier-Morel L, Fabien N, Mouhoub Y, Boitard C, Larger E. Hyperparathyroidism in a Patient with Autoimmune Polyglandular Syndrome. Inter Med. 2008;47:1911-1915.
9. Rink T, Schroth HJ, Holle LH, Garth H. Limited Sensitivity of Parathyroid Imaging with 99mTc-Sestamibi/123I Subtraction in an Endemic Goiter Area. J Nuclear Med. 2002;43:1175-1180.
10. Furuto Kato S, Matsukura S, Ogata M. Primary hyperparathyroidism presumably caused by chronic parathyroiditis manifesting from hypocalcemia to severe hypercalcemia. Inter Med. 2005;44:60-64.
11. Kifor O, Mcelduff A, Leboff MS. Activating Antibodies to the Calcium-Sensing Receptor in Two Patients with Autoimmune Hypoparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:548-556.
12. Goswami R, Goel S, Tomar N, Gupta N, Lumb V, Sharma YD. Prevalence of clinical remission in patients with sporadic idiopathic hypoparathyroidism. Clin Endocrinol 2010;72:328-333.
13. Christian D, Christina D, Beatrix G, Michael S. Imbalance of regulatory T cells in human autoimmune diseases. Immunology. 2006;117(3):289-300.

Перевод с англ.: Е.Кущ

Оригинал статьи опубликован в JOURNAL OF CASE REPORTS 2014;4(2):253-257

Опубликовано в «Международный эндокринологический журнал» №1(73)’2016