Альфа-липоевая кислота является мощным антиоксидантом, что определяет возможность ее использования для лечения и профилактики широкого спектра заболеваний. Возможность с помощью альфа-липоевой кислоты влиять на воспаление, апоптоз, кровоток, эндотелиальную дисфункцию, активацию нейротрансмиттеров, метаболические процессы позволяет рассматривать ее препараты, как потенциальные лекарственные средства в различных областях медицины.
Более полувека назад альфа-липоевая кислота была впервые выделена в кристаллическом виде из экстракта говяжьей печени американским биохимиком Л. Ридом, а вскоре был осуществлен ее синтез. Изначально она была известна как незаменимый кофактор для митохондриальных ферментов. Однако в последнее десятилетие было обнаружено, что альфа-липоевая кислота и промежуточный продукт ее обмена – дигидролипоевая кислота обладают также выраженными антиоксидантнами свойствами.
Альфа-липоевая кислота - мощный антиоксидант, уникальность которого состоит в его способности растворяться как в жирах, так и в воде и функционировать как на мембране клетки, так и в цитоплазме. Данный эффект обусловлен наличием двух тиоловых групп в молекуле, а также способностью связывать молекулы радикалов и свободное тканевое железо (предотвращая его участие в ПОЛ). Получены доказательства того, что альфа-липоевая кислота не только обладает самостоятельным антиоксидантным потенциалом, но и обеспечивает мощную поддержку работы других антиоксидантных звеньев в организме. В этом отношении ее протективное действие тесно связано с гомеостазом в системе глутатиона и убихинона.
Существование комплекса антиоксидантов, с которыми может взаимодействовать альфа-липоевая кислота и ее способность поддерживать липидный и водный антиоксидантный статус является важным аспектом для терапии и профилактики различных заболеваний, при которых отмечается дисбаланс окислительно-восстановительного статуса, таких как сахарный диабет, его осложнения, различные нарушения функции печени и др.
Кроме того, альфа-липоевая кислота – это кофермент, облегчающий превращение молочной кислоты в пировиноградную с последующим декарбоксилированием последней, что способствует ликвидации метаболического ацидоза. Содействуя образованию коэнзиму А, она облегчает перенос жирных кислот из цитозоля в матрикс митохондрий для последующего окисления, что сопровождается уменьшением выраженности жировой дистрофии гепатоцитов, активизацией метаболической функции печени и желчеотделения; ускоряет окисление жирных кислот, оказывая гиполипидемическое действие.
Роль оксидативного стресса в развитии осложнений сахарного диабета
Согласно современным представлениям в развитии диабетического поражения периферических нервов основную роль играет оксидативный стресс, обусловленный при сахарном диабете избыточным образованием свободных радикалов, с одной стороны, и слабостью собственных антиоксидантных систем организма, с другой стороны. В результате оксидативного стресса развивается поражение клеточных структур, в том числе волокон периферических нервов, нарушается эндоневральный кровоток из-за изменения эндотелия, сосудистой стенки и ухудшения реологических свойств крови. При этом в формировании патологического процесса в эндотелии, сосудистой стенке и нервных волокнах ведущую роль играет блокада гексозоаминового пути утилизации глюкозы с накоплением ее промежуточных продуктов обмена. Повышение их концентрации в крови запускает активацию протеинкиназы С и образование большого числа конечных продуктов избыточного гликирования белков, что приводит к нарушению эндотелий-зависимых реакций и функции структур нервных клеток. Причиной блокады обмена глюкозы является активизация регенеративных полимераз, возникающая в ответ на разрушение митохондриальной ДНК одним из наиболее активных свободных радикалов – супероксидом, играющим ведущую роль в формировании поздних осложнений сахарного диабета.
Альфа-липоевая кислота и диабетическая полинейропатия
В результате метаболических и микроциркуляторных нарушений при сахарном диабете возникает широкий клинический спектр невропатических нарушений: мононейропатии, множественные мононейропатии и полинейропатии с поражением соматических (чувствительных и двигательных) и автономных нервных волокон.
Диабетическая дистальная симметричная сенсорно-моторная полинейропатия – самый частый вариант диабетической полинейропатии, который выявляется более чем у 50% больных сахарным диабетом 1 и 2 типов. Клинически ДПН проявляется позитивной и негативной невропатической симптоматикой. К позитивной симптоматике при ДПН относят разнообразные сенсорные симптомы, беспокоящие больных и локализованные преимущественно в дистальных отделах ног – стреляющая, ноющая боль, болезненное жжение, онемение, ощущение покалывания иголками и «ползания мурашек», зуда, стягивания. К негативной симптоматике относятся проявления неврологического дефицита – снижение поверхностной и глубокой чувствительности, снижение или отсутствие рефлексов, снижение силы с затруднением вставания и ходьбы на пятках.
Лечение диабетической полинейропатии прежде всего базируется на хорошем контроле гликемии. В исследованиях влияния уровня гликемии на диабетическую полинейропатию показано, что длительное поддержание нормогликемии у больных сахарным диабетом приводит к увеличению активности собственной оксидантной системы, уменьшению выраженности оксидативного стресса и улучшению функции соматических и автономных нервов. Вместе с тем результаты проспективного исследования диабета в Великобритании (UKPDS) продемонстрировали, что тщательный контроль за уровнем сахара в крови возможен далеко не во всех случаях. Более того, даже у тех больных, у которых удается в достаточной степени контролировать уровень сахара, риск осложнений сохраняется на уровне 40-50%.
Именно поэтому, наряду с контролем сахара в крови, важным звеном патогенетической терапии является применение альфа-липоевой кислоты, которая, проявляя мощное антиоксидантное действие, обеспечивает не только профилактику, но и лечение поздних осложнений сахарного диабета.
На сегодняшний день имеется достаточная доказательная база применения альфа-липоевой кислоты, подтверждающая ее высокую клиническую эффективность и безопасность применения при диабетической полинейропатии.
Альфа-липоевая кислота способна устранять невропатические синдромы при диабетической полинейропатии, такие как нарушение чувствительности, мышечную слабость, улучшать сердечный ритм и скорость нервной проводимости. Это было показано в плацебо-контролируемом исследовании NATHAN I, в котором изучалась эффективность и безопасность длительного применения альфа-липоевой кислоты у больных с сахарным диабетом и диабетической полинейропатией. В нем приняли участие 460 пациентов, рандомизированых на две группы: 1 группа получала альфа-липоевую кислоту перорально в дозе 600 мг в сутки ежедневно в течение 4 лет; 2 группа – плацебо. Обе группы были сопоставимы по полу, возрасту, длительности и течению заболевания.
Первичным параметром исследования являлась разработанная «Mayo Clinic» шкала NIS(LL)+7 тестов. Она включала в себя шкалу невропатических симптомов нижних конечностей NIS-LL, 5 электрофизиологических параметров, а также измерение частоты сердечных сокращений и оценку вибрационной чувствительности. Анализ результатов исследования продемонстрировал значимое преимущество в группе, принимающей альфа-липоевую кислоту, показатели NIS(LL)+7 тестов улучшились на 0,45 балла, тогда как в группе плацебо произошло ухудшение на 0,43 балла.
Статистически значимые различия были выявлены для невропатического дефицита: произошло уменьшение мышечной слабости на 0,05 балла в группе, принимающей альфа-липоевую кислоту и ухудшение данного показателя на 0,04 балла в группе плацебо.
Показатели вариабельности ритма сердца и скорости нервной проводимости значительно улучшились у всех пациентов из группы альфа-липоевой кислоты. Уровень же нежелательных эффектов при приеме 600 мг альфа-липоевой кислоты соответствовал уровню плацебо.
Даже не столь длительное (4 года) назначение альфа-липоевой кислоты может обеспечить регресс невропатического дефицита и улушение неврологической симптоматики при диабетической полинейропатии. Это было продемонстрировано в многоцентровом рандомизированном исследовании NATHAN II, проведенном с участием 32 центров в США, Канаде и Европе, в котором изучалась эффективность кратковременного лечения альфа-липоевой кислотой при диабетической полинейропатии. В исследовании приняли участие 477 пациентов, из которых 241 получал альфа-липоевую кислоту в дозе 600 мг парентерально, а 236 человек – плацебо. Были получены результаты, подтверждающие эффективность альфа-липоевой кислоты, в виде уменьшения невропатического дефицита и симптомов диабетической полинейропатии: по шкале TSS разница с плацебо составила 24%, по шкале NIS(LL) – 16%. Во всех случаях была отмечена хорошая переносимость препарата и отсутствие побочных эффектов.
У пациентов с умеренными проявлениями диабетической полинейропатии назначение альфа-липоевой кислоты способно устранять онемение и парестезии, улучшать нейромиографичекие показатели в виде улучшения скорости и потенциала проводимости по чувствительным нервам. В частности, это было показано в работе Галстяна Г. и соавт., проведенной на базе эндокринологического центра РАМН. В исследовании приняли участие 40 пациентов с умеренными проявлениями диабетической полинейропатии, из них 30 человек составили основную группу, получающую альфа-липоевую кислоту парентерально в дозе 600 мг в сутки в течение 3 недель, с дальнейшим переходом на пероральный прием препарата курсом 14 недель; в группу контроля вошли 10 человек, принимающих плацебо.
Улучшение в группе, получающей альфа-липоевую кислоту, было отмечено у 86% пациентов через 10 дней от начала инфузионной терапии. При оценке симптомов по ОШС (общая шкала симптомов) отмечлось уменьшение парестезий и онемения в группе, принимающей альфа-липоевую кислоту. К концу исследования отчетливая положительная динамика по шкале невропатических симптомов (ШНС) была отмечена у 56% пациентов основной группы.
При оценке электронейромиографии у пациентов основной группы отмечена положительная динамика при исследовании потенциала чувствительных волокон икроножного нерва, а также увеличение скорости распространения возбуждения по инкроножному нерву, что объективно подтверждает улучшение функционирования периферической нервной системы.
Эффективность лечения также оценивалась непосредственно пациентами по 4-мерной шкале субъективных ощущений. Так, пациенты основной группы оценили эффективность следующим образом: очень хорошо – 18% человек, хорошо – 66%, удовлетворительно – 6%. На очень хорошую переносимость в основной группе указали 6% пациентов, хорошую – 72%, удовлетворительную - 12%. Таким образом хорошую переносимость продемонстрировали 90% пациентов, получавших альфа-липоевую кислоту.
Эффективность альфа-липоевой кислоты в терапии автономной диабетической полинейропатии
У пациентов при сахарном диабете нередки поздние осложнения в виде автономной диабетической полинейропатии, сопровождающейся нарушением сердечного ритма с возможным риском внезапной кардиальной смерти. Эффективность альфа-липоевой кислоты в терапии данной патологии в виде улучшения симптоматики и электрокардиографических показателей была продемонстрирована в исследовании, проведенным Сергиенко А.А. и соавт. В нем оценивалась вариабельность частоты сердечных сокращений и изменение интервала QT на электрокардиограмме у 41 пациента. Больных рандомизировали на две группы: на протяжении 2 недель 21 пациент (группа исследования) получали внутривенные инфузии альфа-липоевой кислотой, а затем в течение 6 недель осуществлялся пероральный прием препарата; группа контроля состояла из 20 больных, принимавших плацебо.
По завершении курса лечения было выявлено достоверное улучшение состояния автономной нервной системы наряду с сокращением длительности интервала QT в группе активного лечения.
Альфа-липоевая кислота и диабетическая ретинопатия
Диабетическая ретинопатия относится к наиболее тяжелым и инвалидизирующим поздним сосудистым осложнениям сахарного диабета, как правило, связанным с макулярным отеком, вследствие патологического накопления межклеточной жидкости, возникающего из-за нарушения целостности гематоретинального барьера. Это чревато значительным снижением остроты зрения, вплоть до полной слепоты.
Альфа-липоевая кислота способна замедлить прогрессирование снижения остроты зрения, нарушения контрастной чувствительности и возникновение макулярного отека при диабетической ретинопатии, что было потверждено в исследовании Демидовой Т.Ю. и соавт. Исследователями были сформированы 2 группы: 1 группа (наблюдения) включала 32 пациента, которые в течение 2 лет, помимо базисной сахароснижающей терапии, ежедневно принимали 600 мг альфа-липовоевой кислоты, 2 группа (контроля) состояла из 15 пациентов, получавших стандартную терапию.
Исследование проводилось до лечения , каждые 6 меяцев и после 2 лет терапии. В 1 группе у 78,1% пациентов на фоне проведенной терапии острота зрения оставалась стабильной: до лечения с коррекцией – 0,81±0,5, в конце исследования этот показатель составил – 0,74±0,06. Ухудшение наблюдалось в 21,8% случаев. Во 2 группе у 66,6% пациентов острота зрения осталась на прежнем уровне, а у 33,3% произошло ухудшение на 0,2 дптр и более. Если в начале исследования острота зрения с коррекцией составила 0,84±0,03, то в конце произошло ее снижение -0,68±0,05. Таким образом, мы видим, что в 1 группе показатель остроты зрения был более стабильным у большего количества пациентов.
Снижение контрастной чувствительности отражает субклинические изменения сетчатки у больных сахарным диабетом. У пациентов не принимавших альфа-липоевую кислоту отрицательная динамика была более выраженной. Кроме того, применение альфа-липоевой кислоты позволило отсрочить начало развития макулярного отека.
Альфа-липоева кислота и полинейропатии травматического и алкогольного генеза
Высокая клиническая эффективность альфа-липоевой кислоты отмечена не только при лечении сахарного диабета и его осложнений, но и в терапии полинейропатий различного генеза.
При травматической полинейропатии пациентов в течение длительного времени беспокоят чувствительные нарушения и мышечная слабость. Эффективность альфа-липоевой кислоты в комплексной терапии таких больных была исследована на базе Саратовского ГМУ. В исследовании приняли участие 64 пациента, рандомизированных на 2 группы: 1 группа (п=30) получала стандартную терапию, 2 группа (п=34) – стандартную терапию и 600 мг альфа-липоевой кислоты парентерально в течение 10 дней с последующим переходом на пероральный прием препарата курсом 1 месяц.
Более выраженная положительная динамика невропатического статуса наблюдалась группе, принимавшей альфа-липоевую кислоту. В этой же группе полный регресс симптоматики практически в 2 раза превысил показатели контрольной группы (21,2% vs 11,6%).
Алкогольная полинейропатия сопровождается нарушением чувствительности в конечностях по типу «перчаток» и «носков», двигательными нарушениями – парезами и параличами, а также вегетативными расстройствами. Возможность эффективно влиять на эту симптоматику альфа-липоевой кислотой было исследовано Скляром И.А. и соавт. У всех пациентов присутствовали субъективные и объективные симптомы периферических сенсорных расстройств, у 50% выявлены периферические параличи и в 100% случаев наблюдалось отсутствие или снижение глубоких сухожильных рефлексов. Всем пациентам назначалась альфа-липоевая кислота парентерально в дозе 600 мг в течение 15 дней.
После проведенного лечения у 70% пациентов наблюдалось выраженное снижение симптомов нейропатии на 50% и более, составив 4,4±0,6 (р < 0,05). Регрессировали симптомы расстройств глубокой чувствительности на руках и из 30% пациентов с расстройствами глубокой чувствительности на ногах, симптоматика сохранилась лишь у одного. Среди анализируемых симптомов периферической вегетативной недостаточности наибольшая динамика под действием лечения отмечена в отношении симптома «тахикардия покоя».
На фоне лечения существенные изменения претерпели также биохимические показатели, отражающие функцию печени. В среднем отмечено снижение АСТ на 39%, АЛТ на 28,4%, ЛДГ на 30% и ЩФ на 37%.
Альфа-липоевая кислота и токсическое поражение печение
Токсические поражения печени могут быть вызваны лекарственными препаратами, алкоголем, ядами, металлами и пр. Благодаря свойствам липоевой кислоты восстанавливать запасы глутатиона, предотвращать повреждение митохондрий, высвобождение цитохрома и гибель клеток, обусловленную воздействием фактора некроза опухоли (TNF-α), назначение aльфа-липоевой кислоты патогенетически обосновано при лечении токсических заболеваний печени.
Алкогольный гепатит – воспалительное заболевание печени, возникающее в результате длительного применения алкоголя. Больных беспокоит боль в правом подреберье, тошнота, отрыжка горьким, желтуха, кожный зуд, потемнение мочи и обесцвечивание кала. Способность альфа-липоевой кислоты влиять на клиническую картину, биохимические показатели крови и морфологическое состояние гепатоцитов оценивалось в исследовании В.Б. Гриневич и соавт. Исследование включало 61 пациента: 43 мужчины и 18 женщин, средний возраст которых составил 41,7 года и которые методом случайной выборки были разделены на 2 сравнимые по всем показателям группы. Программа лечения пациентов I группы, помимо традиционной терапии, дополнялась назначением альфа-липоевой кислоты в суточной дозе 600 мг, вводимой с 1 по 7 день внутривенно капельно, с 8 дня - перорально. Курс терапии составил 6 месяцев.
В ходе лечения проявления болевого, холестатического и цитолитического синдромов быстрее регрессировали у пациентов, комплексная терапия которых дополнялась альфа-липоевой кислотой. Включение препарата в состав терапии больных с алкогольным гепатитом положительно влияла на состояние углеводного и липидного обмена, снижало выраженность диспротеинемии, улучшало белковосинтетическую функцию печени.
Кроме того, в группе больных, получавших альфа-липоевую кислоту, отмечался более полный регресс печеночной энцефалопатии. Этот факт исследователи объясняют участием альфа-липоевой кислоты в энергетическом обмене нейронов коры головного мозга и их защите от оксидативного стресса.
По данным исходного исследования печеночных биоптатов, у всех пациентов с алкогольным гепатитом обнаруживались различные варианты дистрофии гепатоцитов, при этом наиболее часто встречались жировая и гидропическая формы. Морфологическая оценка результатов комплексной терапии с применением альфа-липоевой кислоты выявила следующие позитивные изменения: уменьшение частоты и выраженности дистрофии гепатоцитов, в первую очередь жировой и гидропической, уменьшение выраженности воспалительно-некротического повреждения печени, отсутствие прогрессирования и уменьшение фиброзных изменений в печени.
Альфа-липоевая кислота у пациентов с хроническим вирусным гепатитом обеспечивает уменьшение диспептических явлений, стабилизирует биохимические показатели и смягчает побочные действия интерферонотерапии. Это получило подтверждение в клиническом исследовании, проведенным Сизовым Д.Н. и Бельских А.Н., в котором изучалась эффективность альфа-липоевой кислоты в комплексной терапии 17 больных, страдающих хроническим активным вирусным гепатитом. Данной группе пациентов альфа-липоевая кислота назначалась в дозе 600 мг внутривенно капельно в течение 10 дней, с дальнейшим переходом на пероральный прием препарата ежедневно в течение 6 месяцев. Группу контроля составили 12 человек, принимающих комплексную терапию, без назначения альфа-липоевой кислоты.
Исследование продемонстрировало, что применение альфа-липоевой кислоты у больных с хроническим вирусным гепатитом эффективно, как в отношении цитолитического синдрома, так и в отношении синдрома холестаза. Гепатопротективное действие проявлялось в более быстром купировании диспептических явлений, нормализации активности трансаминаз, стабилизации мембран и уменьшении УЗИ-признаков повреждения печени. Сочетание альфа-липоевой кислоты с интерферонотерапией приводило к повышению активности последней и смягчению побочных эффектов.
В помощь специалисту
Одним из первых препаратов альфа-липоевой кислоты, зарегистрированным в Украине, является ЭСПА-ЛИПОН, производимый немецкой фармацевтической компанией «Эспарма». Его высокая эффективность и безопасность доказаны многочисленными клиническими исследованиями зарубежных и отечественных авторов, а также многолетним практическим опытом применения высококвалифицированными специалистами эндокринологами, терапевтами, неврологами, гепатологами, офтальмологами в Украине. Несомненное удобство нескольких форм выпуска ЭСПА-ЛИПОНа позволяет подбирать индивидуальные схемы лечения пациентам в зависимости от тяжести состояния, терапевтических и профилактических целей. На сегодняшний день пациентам доступны инъекционные формы 300 мг и 600 мг и таблетированная - 600 мг.
Следует отметить, что продолжающееся развитие семейной медицины в Украине требует от врачей все большей гибкости в назначении амбулоторного лечения. Так, при невозможности применять парентеральные форму выпуска, ЭСПА-ЛИПОН может быть рекомендован в виде перорального курса лечения. Это связано с тем, что при применении альфа-липоевой кислоты в дозировке 1200-1800 мг в таблетированной форме достигается эффект сопоставимый с внутривенным введением препарата. Таким образом, пациент может получать эффективное, подчас длительное лечение без пребывания в стационаре, принимая ЭСПА-ЛИПОН таблетки.
Многочисленные исследования и многолетний клинический опыт подтвердил целесообразность назначения препаратов альфа-липоевой кислоты длительными курсами. Как правило, в течение 2-4 недель назначается инъекционная форма, с последующим переходом на пероральный прием препарата. Длительность пероральной терапии зависит от множества факторов - характера заболевания, тяжести состояния пациента и т.д. Лечение препаратом ЭСПА-ЛИПОН может продолжаться 3-6 месяцев. В то же время, длительность терапии при необходимости может быть увеличена. Так, в исследовании NATHAN I была подтверждена эффективность и хорошая переносимость более длительного терапевтического курса, когда альфа-липоевая кислота назначалась непрерывно в течение 4 лет. Благодаря гибкости дозировок и широкой вариабельности длительности лечения ЭСПА-ЛИПОН может быть хорошим инструментом для максимально индивидуального подбора терапии каждому пациенту.
Таким образом, во всем мире накоплено много доказательств широкого спектра положительного влияния альфа-липоевой кислоты на метаболические процессы в клетках организма и ее выраженного антиоксидантного потенциала. Высокая эффективность, хорошая переносимость, отсутствие или малая выраженность побочных эффектов являются определяющими факторами в выборе альфа-липоевой кислоты в лечении больных с сахарным диабетом, хроническими заболеваниями печени, интоксикациями и поражениями периферической нервной системы.
