Особенности применения aльфа-липоевой кислоты и ее эффективность при диабетических полинейропатиях у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа

С целью оценки эффективности применения различных дозировок a-липоевой кислоты в педиатрической практике и подбора оптимальной схемы ее применения при лечении диабетических поражений периферической нервной системы обследовано 115 детей, больных сахарным диабетом 1 типа  с диабетической полинейропатией. Для лечения 104 детей были использованы таблетированные формы препарата ЭСПА-ЛИПОН в различных дозировках, 11 детей принимали парентеральный курс препарата. Изучалась субъективная симптоматика, вибрационная, температурная, болевая чувствительность, скорость проведения импульса по чувствительным и двигательным волокнам нижних конечностей. В результате лечения отмечается положительная динамика субъективных и объективных показателей. Результаты исследования подтверждают эффективность рекомендуемых схем применения препарата ЭСПА-ЛИПОН в зависимости от возраста больного и массы его тела.

Диабетическая нейропатия (ДН) – наиболее раннее, частое и серьезное осложнение сахарного диабета, частота которой коррелирует с длительностью заболевания [2]. Определенные признаки ДН выявляют у 3,5-7% больных уже при проявлении первых симптомов диабета. Через 5 лет от начала заболевания клинические признаки ДН диагностируют у 12,5%-14,5% больных, через 10 лет – у 20-25%, через 25 лет - у 55-65% больных [2,1].  Фактическая частота нейропатий, выявляемая с помощью инструментальных методов, значительно превосходит регистрируемую, и по данным разных исследований составляет 70-90%. Особенно важна ранняя диагностика и своевременное лечение осложнений СД у детей и подростков, поскольку они приводят к ранней инвалидизации, снижению продолжительности жизни. ДН является основным фактором развития синдрома “ диабетической стопы”. [3] В основе развития осложнений СД лежит гипергликемия, которая запускает каскад метаболических и сосудистых нарушений [5]. В настоящее время предложено две теории патогенеза диабетической нейропатии: метаболическая и сосудистая [1]. В основе метаболической теории лежат гипотезы накопления сорбитола, недостаточности миоинозитола, неферментного гликозилирования белков, недостаточности синтеза НАДФ, глютатиона, усиления перекисного окисления липидов и недостаточности антиоксидантной системы. Согласно сосудистой теории причиной поражения периферических нервов является патология интраневральных сосудов, приводящая к снижению кровотока в нерве и нарушению капиллярной проницаемости. [1,8,12]. Согласно другим авторам [2] существует также аутоиммунная теория патогенеза ДН.

Наиболее характерной формой нейропатии у детей и подростков с СД 1-го типа является дистальная симметричная сенсомоторная полинейропатия, выявляемая у 5-50% детей [1]. Основными ее проявлениями у детей является: наличие болевого синдрома - боли в покое и/или при физической нагрузке, частота и усиление выраженности которого возрастает с возрастом ребенка и стажем диабета; парестезии; снижение сухожильных рефлексов; частое нарушение температурной чувствительности. Вибрационная чувствительность нарушается несколько реже, а болевая и тактильная – крайне редко [1]. В ряде исследований (ДССТ, UKPDS) показано, что основной фактор профилактики ДН - поддержание нормального уровня гликемии. Если компенсация всех метаболических нарушений оказывается максимальной и стабильной, то это значительно снижает риск возникновения и прогрессирования диабетических осложнений. [11]   Вместе с тем столь жесткий контроль гликемии (HbА1с < 7.0%) у большинства детей и подростков недостижим, а в некоторых случаях может сопровождаться значительным увеличением гипогликемических состояний, и даже тяжелых гипогликемий [10].  Поэтому вероятность развития различных осложнений сахарного диабета и, в первую очередь, диабетических нейропатий очень высока. [6]  В связи с этим не прекращается поиск современных препаратов, способных оказывать как профилактическое, так и лечебное воздействие на ДН. В последние годы внимание ученых обращено на метаболическую терапию, основанную на применении лекарственных препаратов эндогенного происхождения [3]. Этот вид терапии наиболее физиологичен, поскольку действующим веществом таких препаратов выступают вещества-метаболиты, функционирующие в организме в норме. Применение таких препаратов оказывает максимальный терапевтический эффект при практическом отсутствии негативных побочных реакций, что особенно важно в детском и подростковом возрасте. Ярким примером метаболической терапии является использование a-липоевой кислоты, участвующей в окислительном декарбоксилировании в качестве коэнзима [3].  Основные точки приложения a-липоевой кислоты следующие: ускорение окисления a-кетокислот и, соответственно, уменьшение образования кетоновых соединений в печени; повышение усвоения глюкозы за счет активации трансмембранного транспорта (гипогликемическое действие); торможение гликозилирования белков; активация митохондриального синтеза АТФ, уменьшение дефицита энергии в тканях; антиоксидантное действие (снижение количества свободных радикалов, уменьшение проявлений оксидативного стресса) [4].а-липоевая кислота способствует усилению процессов спонтанного разрастания и улучшению структурно-функционального состояния мембран нервных окончаний, стимулирует их регенерацию [9,7]. Все указанные эффекты делают a-липоевую кислоту мощным нейропротектором.

В последние годы широко изучалось использование а-липоевой кислоты при ДН  и доказана ее эффективность. Однако в литературе недостаточно освещено ее влияние на течение ДН у детей и подростков, нет четких рекомендаций по дозировкам и способам введения препаратов а-липоевой кислоты у детей, что явилось целью нашего исследования. 

Целью исследования было сравнение эффективности различных дозировок a-липоевой кислоты и особенностях ее применения при лечении диабетической дистальной симметричной сенсомоторной нейропатии у детей и подростков.

Материалы и методы исследования:

Под наблюдением находилось 115 детей в возрасте от 6 до 15 лет (78 мальчиков, 45 девочек)  со стажем заболевания от 0,5 до 12 лет в состоянии компенсации и субкомпенсации. 

Диагноз ДН устанавливался на основании жалоб больного, данных осмотра, определения температурной, болевой, вибрационной чувствительности, электромиографических исследований. 

Исследование вибрационной чувствительности проводилось с помощью градуированного камертона (128 Гц) по стандартной методике. Оценка болевой чувствительности производилась путем легкого покалывания иголкой по зонам (голень и стопы) в соответствии со стандартной методикой. Температурная чувствительность оценивалась чередованием прикосновений теплого и холодного конца термопары к соседним областям стопы и голени. Электромиография проводилась на аппарате Neuropack-8 фирмы Hihon Kaohden. Изучались скорость распространения  возбуждения по двигательным и чувствительным волокнам в дистальных отделах нижних  конечностей. ЭМГ проводилась только 44 детям (38,2%) в связи с ее трудоемкостью и дороговизной.

Среди субъективных нарушений отмечались жалобы на боли в ногах, возникающие в покое у 48 детей (41,7 %), боли при физической нагрузке у 36 детей (31,3 %), онемение пальцев стоп у 27 детей (23,4 %), чувство покалывание в стопах у 26 детей (22,6 %), ночные судороги мышц у 10 детей (8,6 %). У 57 (49,5 %) детей отмечалось снижение вибрационной чувствительности. У 55 (47,8 %) детей снижение тепловой чувствительности. Болевая чувствительность у всех детей была в норме. Электромиографическое исследование выявило нарушение проводимости электрического импульса по чувствительным и двигательным волокнам периферических нервов в 100% случаев.

Исследуемый состав больных был разделен на группы в зависимости от массы тела и возраста детей (табл.1). Все больные прошли курс терапии с применением препарата -липоевой кислоты (препарат Эспа-липон, производитель Esparma GmbH, Германия). Доза Эспа-липона подбиралась эмпирически, но в качестве отправной точки была принята дозировка, рассчитанная по правилам применения у детей препаратов, действующие вещества которых относятся к группе малотоксических веществ. Основное внимание на данном этапе исследования уделялось определению эффективности перорального применения препарата, поскольку вероятная болезненность и  психологическая нагрузка самой процедуры в/в введения у детей делают желательной минимизацию количества парентеральных введений. ( табл. 1)

Таблица 1

Из обследования были исключены 4 ребенка (3,4%) в связи с возникшими побочными реакциями:  у 2 детей отмечалась незначительная аллергическая сыпь при приеме таблеток,  у 1 ребенка - при парентеральном введении препарата. У 1 ребенка отмечались боли в животе после приема таблеток. У 17 детей отмечены признаки гипогликемии, что потребовало коррекции (снижения) дозы инсулина. 

Результаты исследования:

В группе 1 (табл.1) наблюдались подростки 12-15 лет с массой выше 40 кг, со стажем болезни 0,5-12 лет. В данной группе при лечении использовался Эспа-липон в дозе 600 мг в сутки перорально в течение месяца. 

Характерные для нейропатии жалобы на боли в ногах в покое, при ходьбе, онемение пальцев ног до лечения отмечались у 100% детей. Вибрационная чувствительность была снижена у 13 детей, ее показатель в среднем составил 4,2+- 0,5 баллов; тепловая - у 14 детей. ЭМГ проводилось 16 детям (в 100% случаев фиксировалось снижение проводимости импульса по чувствительным и двигательным волокнам периферических нервов). 

После курса лечения (Эспа-липон в дозе 600 мг в сутки перорально, 1 месяц) отмечается:

• Улучшение общего самочувствия, прекращение онемения, болей в ногах - у 23 (95,8%) больных, (диагр.1);
• Улучшение проведения импульса (по данным ЭМГ) - у 100% детей (диагр.2);
• Улучшение вибрационной чувствительности - у 13 (100%) детей, ее показатель составил 5,6+-0,4 балла (диагр.2);
• Восстановление тепловой чувствительности - у 12 (85,7%) детей, (диагр.2) и значительное улучшение ее показателей у 2 детей.

Диаграмма 1. Влияние различных доз препарата Эспа-липон на субъективную симптоматику (жалобы) при ДН у детей 12-15 лет, с массой тела выше 40 кг

В группе 2 (табл.1), которая была идентична первой по количеству подростков, возрасту, весу и стажу диабета, применялся Эспа-липон в меньшей дозировке (400 мг в сутки перорально). До лечения характерные жалобы на боли в ногах при подъеме по лестнице, чувство покалывания в стопах, онемение стоп отмечались у 15 детей, ЭМГ проводилась у 7 детей (в 100% случаев фиксировалось снижение проводимости импульса по периферическим нервам). Снижение вибрационной чувствительности наблюдалось у 11 детей, ее показатель составил 4,2+-0,3 балла; тепловой чувствительности - у 10 детей.

После курса лечения (Эспа-липон в дозе 400 мг в сутки перорально, 1 месяц) отмечается:

• Характерные жалобы исчезли у 9 (60%) детей, (диагр.1);
• ЭМГ показатели улучшились у 57,1% детей (диагр.2);
• Восстановление вибрационной чувствительности - у 8 (72,7%) детей, ее показатель 5,4+-0,5 балла (диагр.2);
• Восстановление тепловой чувствительности - у 3 (30%) детей, (диагр.2);

Сравнение результатов исследования в группах 1 и 2 убедительно доказывает, что для лечения подростков в возрасте 12-15 лет, с массой тела выше 40 кг, наиболее эффективно применение препарата Эспа-липон в дозе не менее 600 мг/сут перорально в течение 1 месяца.

Диаграмма 2. Влияние различных доз препарата Эспа-липон на объективную симптоматику при ДН у детей 12-15 лет, с массой тела выше 40 кг

В группе 3 (табл.1)  наблюдались подростки 12-15 лет с массой выше 40 кг, со стажем болезни 1-11 лет, с выраженными жалобами на боли в ногах, судороги икроножных мышц по ночам в 100% случаев. Вибрационная чувствительность была снижена у 9 детей, ее показатель составил 4,4+-0,3 балла; тепловая чувствительность снижена  у 7 детей. ЭМГ не проводилась. Эспа-липон применялся по схеме: в/в капельно по 600 мг в сут в изотоническом растворе NaCl - 5 дней, с последующим приемом Эспа-липона в таблетках в дозе 600 мг\сут в течение 1 месяца. 

Улучшение самочувствия и значительное уменьшение жалоб отмечалось уже после в/в капельного введения препарата. После указанного полного курса Эспа-липона у всех детей (100%) отмечается восстановление до нормы вибрационной и тепловой чувствительности. Однако в/в введение препарата у 4 детей (36,3%) вызвало негативные реакции в виде страха и плача, что привело к временной гипергликемии.

В группе 4 (табл.1)  - возраст детей 6-12 лет, масса 20-40 кг, стаж диабета 0,2-2 лет. В данной группе использовался Эспа-липон в дозе 400 мг в сутки перорально в течение месяца. Жалобы на боли в ногах в покое, онемение стоп, отмечались у 26 детей, вибрационная чувствительность была снижена у 19 детей, ее показатель составил 4,8+-0,5 балла; тепловая - у 11 детей. ЭМГ проводилась 21 ребенку - у 100% из них фиксировалось снижение проводимости импульсов по эфферентным волокнам периферических нервов нижних конечностей. 

После курса лечения (Эспа-липон в дозе 400 мг в сутки перорально, 1 месяц) отмечается:

• Характерные жалобы исчезли у 98% детей ( 34 ребенка), (диагр.3);;
• Значительное улучшение проведения импульса по данным ЭМГ - у 100% детей;
• Восстановление вибрационной чувствительности у 16 (84,2%) детей, (диагр.3) и значительное ее улучшение у 3 детей ее показатель составил 5,7+-0,5 балла;
• Восстановление тепловой чувствительности у 10 (90,9%) детей, (диагр.3);

В группе 5 (табл.1), аналогичной группе 4 по возрасту детей и их массе, применялась меньшая доза препарата (200 мг в сутки перорально). Жалобы на боли в ногах при физической нагрузке  отмечались у 11 детей, снижение вибрационной чувствительности у 8 детей ее показатель 4,8+-0,3 балла, тепловой чувствительности у 6 детей. ЭМГ не проводилась. 

После курса лечения (Эспа-липон в дозе 200 мг в сутки перорально, 1 месяц) отмечается:

• Прекратились жалобы на боли в ногах при физической нагрузке у 3 (27,3%) детей, (диагр.3);
• Восстановление вибрационной чувствительности у 3 (37,5%) детей, (диагр.3) и значительное улучшение еще у 4 детей средний показатель 5,2+-0,4 балла;
• Восстановление тепловой чувствительности у 4 (66,7%) детей, (диагр.3);

Сравнение результатов исследования в группах 4 и 5  доказывает, что для лечения подростков в возрасте 6-12 лет, с массой тела от 20 до 40 кг наиболее эффективным является применение препарата Эспа-липон в дозе не менее 400 мг/сут перорально в течение 1 месяца.

Диаграмма 3. Эффективность различных доз Эспа-липона на объективную и субъективную симптоматику при ДН у детей 6-12 лет, с массой тела 20-40 кг

 ВЫВОДЫ:

1. Препарат альфа-липоевой кислоты Эспа-липон является эффективным средством терапии диабетической полинейропатии у детей.
2. Переносимость Эспа-липона детьми можно оценить как хорошую.
3. Применение у детей только таблетированных форм Эспа-липона является высокоэффективным для купирования симптомов диабетической полинейропатии. Внутривенное введение препарата можно рекомендовать детям с выраженными симптомами полинейропатии, при большой длительности заболевания и при хорошей переносимости парентерального введения.
4. Для разных возрастных групп можно рекомендовать следующие оптимальные дозы препарата Эспа-липон (табл. 2):

Таблица 2

5. При ранней диагностике и адекватном лечении препаратом Эспа-липон наблюдается быстрый регресс симптоматики диабетической полинейропатии у детей и практически полное восстановление функций периферических нервных волокон, при этом лучше всего восстанавливаются нарушения вибрационной и температурной чувствительности.

Опубликовано в журнале «Клінічна ендокринологія та ендокринна хірургія» №1(6)'2004