Особливості застосування альфа-ліпоєвої кислоти та її ефективність за діабетичних полінейропатій у дітей і підлітків із цукровим діабетом 1 типу

І.Ю.Шевченко, О.І.Білоусова, Т.М.Нелюбова, Т.В.Попова

Вступ

Діабетична нейропатія (ДН) - найбільш раннє, поширене та серйозне ускладнення цукрового діабету, частота якого корелює з тривалістю захворювання [2]. Певні ознаки ДН виявляють у 3,5-7% хворих вже з появою перших симптомів діабету. Через 5 років від початку захворювання клінічні ознаки ДН діагностують у 12,5-14,5% хворих, через 10 років - у 20-25%, через 25 років - у 55-65% пацієнтів [1, 2]. Фактична частота нейропатій, шо визначаються за допомогою інструментальних методів, значно перевищує реєстровану та, за даними різних досліджень, складає 70- 90%. Особливо важливою є рання діагностика та вчасне лікування ускладнень цукрового діабету (ТІ,Д) у дітей і підлітків, оскільки вони призводять до ранньої інвалідизації, зниження тривалості життя. ДН є основним чинником розвитку синдрому діабетичної стопи [3]. В основі розвитку ускладнень ЦД лежить гіперглікемія, що за-пускає каскад метаболічних і судинних порушень [5]. Наразі запропоновані дві основні теорії патогенезу ДН: метаболічна та судинна [1]. Перша базується на гіпотезах накопичення сорбітолу, недостатності міоінозитолу, неферментного глікування білків, недостатності синтезу НАДФ, глутатіону, посилення переписного окислення ліпідів та недостатності антиоксидантної системи. Згідно судинній теорії, причиною ураження периферичних нервів є патологія інтраневральних судин, що призводить до зниження кровопостачання нерва та порушення капілярної проникності [1, 8, 12]. Крім того, існує також теорія аутоімунного патогенезу ДН [2].

Найхарактернішою формою нейропатії у дітей і підлітків із ЦД 1 типу є дистальна симетрична сенсомоторна полінейропатія, яка визначається у 5-50% пацієнтів [1]. Основними її проявами у дітей є: наявність больового синдрому (біль у спокої та/або за фізичних навантажень), частота та вираженість якого збільшується з віком дитини та тривалістю діабету парестезії, зниження сухожилкових рефлексів, часте порушення температурної чутливості. Вібраційна чутливість порушується дещо рідше, а больова та тактильна - вкрай рідко [1]. У дослідженнях DССТ та UKPDS показано, що основний чинник профілактики ДН - підтримування нормального рівня глікемії. Якщо компенсація всіх мета-болічних порушень виявляється максимальною та стабільною, то це значно зменшує ризик ви-никнення та прогресування діабетичних ускладнень [11].

Проте, настільки жорсткий контроль глікемії (НbА1с<7,0%) у більшості дітей і підлітків є недосяжним, а у деяких випадках може супроводжуватися значним зростанням частоти гіпоглікемічних станів і навіть важких гіпоглікемій [10]. Тому за таких умов ймовірність розвитку різних ускладнень ЦД та, у першу чергу, діабетичних нейропатій є дуже високою [6]. Через це не припиняється пошук сучасних препаратів, здатних справляти як профілактичну, так і лікувальну дію на ДН. Останніми роками увагу вчених привернуто до метаболічної терапії, заснованої на застосуванні лікарських препаратів ендогенного походження [3]. Цей вид терапії є найфізіологічнішим, оскільки діючою речовиною таких препаратів виступають речовини-метаболіти, що функціонують в організмі у нормі. Застосування таких препаратів справляє максимальний терапевтичний ефект за практичної відсутності негативних побічних реакцій, що особливо важливо у дитячому та підлітковому віці.

Показовим прикладом метаболічної терапії є використання а-ліпоєвої кислоти, що бере участь в окислювальному декарбоксилуванні як коензим [3]. Основні ефекти а-ліпоєвої кислоти такі: прискорення окислення а-кетокислот і, відповідно, зменшення утворення кетонових сполук у печінці, підвищення засвоєння глюкози за рахунок активування трансмембранного транс-порту (гіпоглікемізуюча дія), гальмування глікування білків, активування мітохондріального синтезу АТФ, зменшення дефіциту енергії у тканинах, антиоксидантна дія (зниження кількості вільних радикалів, зменшення проявів оксидативного стресу) [4]. Альфа-ліпоєва кислота сприяє підсиленню процесів спонтанного розростання та покращенню структурно-функціональлого стану мембран нервових закінчень, стимулює їх регенерацію [7, 9]. Усі означені ефекти роблять а-лілоєву кислоту потужним нейропротектором.

Останніми роками широко вивчено використання а-ліпоєвої кислоти за умов ДН та доведено її ефективність. Проте у літературі недостатньо висвітлено її вплив на перебіг ДН у дітей і підлітків, відсутні чіткі рекомендації щодо дозування та способів введення препаратів а-ліпоєвої кислоти у цієї категорії хворих, що і визначило мету нашого дослідження.

Метою дослідження було порівняння ефективності різних дозувань а-ліпоєвої кислоти та визначення особливостей її застосування у ліку-ванні діабетичної дистальної симетричної сенсомоторної нейропатії у дітей і підлітків.

Матеріал і методи

Під спостереженням перебували 115 дітей віком від 6 до 15 років (70 хлопчиків та 45 дівчаток) із терміном ЦД від 0,5 до 12 років у стані компенсації та субкомпенсації. Діагноз ДН встановлювався на основі скарг хворого, даних огляд}7, визначення температурної, больової, вібраційної чутливості, електроміографічних досліджень.

Визначення вібраційної чутливості проводили за допомогою градуйованого камертону (128 Гц) за стандартною методикою. Оцінку больової чутливості здійснювали шляхом легких поколювань по зонах (гомілка та стопи) відповідно до стандартної методики. Температурна чутливість визначалася чергуванням дотиків теплого та холодного кінців спеціальної термопари до сусідніх ділянок стопи та гомілки. Електроміографію (ЕМГ) проводили на апараті Neuropack-8 фірми Hihon Kaohden. Вивчали швидкість розповсюдження збудження по рухових та чутливих нервових волокнах у дистальних відділках нижніх кінцівок. ЕМГ проведено лише 44 дітям (38,2%) через її трудомісткість та високу вартість.

Серед суб'єктивних порушень відзначалися скарги на біль у ногах, що виникав у спокої у 48 дітей (41,7%), біль за фізичного навантаження у 36 (31,3%), затерпання пальців стоп у 27 (23,4%), відчуття поколювання у стопах у 26 (22,6%), нічні судоми м'язів у 10 (8,6%) дітей. У 57 (49,5%) пацієнтів відзначено зниження вібраційної чутливості, у 55 (47,8%) - температурної. Больова чутливість у всіх дітей була нормальною. ЕМГ дослідження виявило порушення провідності електричного імпульсу по чутливих та рухових волокнах периферичних нервів у 100% випадків.

Обстежувані хворі були розподілені на групи залежно від маси тіла та віку (табл. 1). Усі хворі пройшли курс терапії препаратом а-ліпоєвої кислоти еспа-ліпон (Esparma Gmbh, Німеччина). Доза еспа-ліпону підбиралась емпірично, але за відправну точку було прийнято дозування, розраховане за правилами застосування у дітей препаратів, діючі речовини яких належать до групи малотоксичних речовин. Основну увагу на цьому етапі дослідження приділяли визначенню ефективності перорального застосування препарату, оскільки ймовірна болючість та психологічне навантаження самої процедури в/в введення у дітей роблять бажаною мінімізацію кількості парентеральних введень (табл. 1).

Таблиця 1. Розподіл хворих по групах за віком, масою тіла, тривалістю діабету та схемою лікування

З дослідження були виключені 4 дитини (3,4%) через виникнення побічних реакцій: у 2 дітей з'явився незначний алергічний висип після вживання таблеток, в однієї дитини - після парентерального введення препарату. В однієї дитини виник біль у животі після прийому таблеток. У 17 дітей відзначено ознаки гіпоглікемії, що визначило необхідність корекції (зменшення) дози інсуліну.

Результати та обговорення

У групі 1 (див. табл. 1) спостерігалися підлітки 12-15 років із масою тіла понад 40 кг та тривалістю діабету 0,5-12 років. У цій групі для лікування використовували еспа-ліпон у дозі 600 мг на добу перорально впродовж 1 місяця.

Притаманні нейропатії скарги на біль у ногах у спокої, при ходінні, затерпання пальців ніг до лікування відзначались у 100% дітей. Вібраційна чутливість була знижена у 13 хворих, її середній показник склав 4,2±0,5 бал}7, температурна - у 14 дітей. ЕМГ проведена 16 дітям, і у 100% випадків зафіксовано зниження провідності імпульсу по чутливих та рухових волокнах периферичних нервів.

Після курсу лікування еспа-ліпоном (600 мг/добу перорально 1 місяц) відзначено:

• покращення загального самопочуття, зникнення затерпання, болю у ногах у 23 (95,8%) хворих (рис. 1),
• покращення проведення імпульсу (за да-ними ЕМГ) у 100% дітей (рис. 2),
• покращення вібраційної чутливості у 13 (100%) дітей - 5,6±0,4 балу (рис. 2),
• відновлення температурної чутливості у 12 (85,7%) хворих (рис. 2) та значне її покращення у 2 дітей.

Рис. 1. Вплив різних доз еспа-ліпону па суб'єктивну симптоматику (скарги) за умов ДН у дітей 12-15років із масою тіла понад 40 кг.

У групі 2, ідентичній першій за кількістю підлітків, їх віком, масою тіла та тривалістю діабет}7, застосовувався еспа-ліпон у меншому дозуванні (400 мг/добу перорально). До лікування притаманні нейропатії скарги на біль у ногах при підйомі по східцях, відчуття поколювання у стопах, затерпання стопів відзначались у 15 дітей, ЕМГ проведена у 7 хворих, і у 100% випадків зафіксовано зниження провідності імпульсу по периферичних нервах). Зниження вібраційної чутливості спостерігалося в 11 дітей, її показник склав 4,2±0,3 балу, температурної - у 10 дітей.

Після курсу лікування еспа-ліпоном (400 мг/добу перорально 1 місяць) визначено:

• зникнення характерних скарг у 9 (60%) дітей (рис. 1), покращення ЕМГ показників у 57.1 % хворих (рис. 2),
• відновлення вібраційної чутливості у 8 (72,7%) дітей (5,4+0,5 балу, рис. 2),
• відновлення температурної чутливості у З (30%) дітей (рис. 2).

Порівняння результатів дослідження у групах 1 і 2 переконливо доводить, що для лікування підлітків віком 12-15 років із масою тіла понад 40 кг ефективнішим є застосування еспа-ліпону у дозі, не меншій від 600 мг/добу перорально впродовж 1 місяця.

Рис. 2. Вплив різних доз еспа-ліпону на об'єктивну симптоматику за ДН у дітей 12-15 років із масою тіла понад 40 кг.

У групі 3 спостерігалися підлітки 12-15 років із масою тіла понад 40 кг, тривалістю захворювання 1-11 років та вираженими скаргами на біль у ногах, судоми литкових м'язів уночі у 100% випадків. Вібраційна чутливість була зниженою у 9 дітей (4,4±0,3 балу), температурна - у 7 дітей. ЕМГ не проводилась. Еспа-ліпон застосовувався за схемою: в/в крапельно по 600 мг/добу в ізотонічному розчині НаСI 5 днів із наступним вживанням препарату у таблетках у дозі 600 мг/добу впродовж 1 місяця.

Покращення самопочуття та значне зменшення скарг відзначалося вже після в/в крапельного введення препарату. Після означеного повного курсу еспа-ліпону у всіх дітей відновилася до норми вібраційна та температурна чутливість. Проте в/в введення препарату у 4 дітей (36,3%) викликало негативні реакції: страх і плач, що супроводжувалося тимчасовою гіперглікемією.

У групі 4 вік дітей складав 6-12 років, маса тіла - 20-40 кг, тривалість діабету - 0,2-2 роки. У цій групі використовувався еспа-ліпон у дозі 400 мг/добу перорально впродовж 1 місяця. Скарги на біль у ногах, затерпання стопів відзначались у 26 дітей, вібраційна чутливість була знижена у 19 дітей (4,8±0,5 балу), температурна - в 11 дітей. ЕМГ проведена 21 дитині - у 100% з них зафіксовано зниження провідності імпульсу по еферентних волокнах периферичних нервів нижніх кінцівок.

Після курсу лікування еспа-ліпоном (400 мг/добу перорально 1 місяць) відзначено:

• зникнення характерних скарг у 34 дітей (98%, рис. 3),
• значне покращення проведення імпульсу (за даними ЕМГ) у 100% дітей,
• відновлення вібраційної чутливості (5,7±0,5 балу) у 16 (84,2%) дітей і значне її покращення у 3 дітей (рис. 3),
• відновлення температурної чутливості у 10 (90,9%) дітей (рис. 3).

У групі 5, аналогічній групі 4 за віком дітей та їх масою, застосовувалася менша доза препарату (200 мг/добу перорально). Скарги на біль у ногах за фізичного навантаження були в 11 дітей, зниження вібраційної чутливості - у 8 хворих (4,8±0,3 балу), температурної - у 6 дітей. ЕМГ не проводилась.

Після курсу лікування еспа-ліпоном (200 мг/добу перорально 1 місяць) відзначено:

• зникнення скарг на біль у ногах за фізичного навантаження у 3 (27,3%) дітей (рис. 3),
• відновлення вібраційної чутливості (5,2±0,4 балу) у 3 (37,5%) дітей (рис. 3) та значне її покращення у 4 пацієнтів,
• відновлення температурної чутливості у 4 (66,7%) дітей (рис. 3).

Рис. 3. Вплив різних доз еспа-ліпону на об’єктивну та суб'єктивну симптоматику за ДН у дітей 6-12 років із масою тіла 20-40 кг.

Співставлений результатів дослідження у гру-пах 4 і 5 довело, що для лікування дітей віком 6- 12 років із масою тіла 20-40 кг ефективнішим є застосування еспа-ліпону у дозі, не меншій від 400 мг/добу перорально впродовж 1 місяця.

Висновки

1. Препарат а-ліпоєвої кислоти еспа-ліпон є ефективним засобом терапії діабетичної полінейропатії у дітей.
2. Переносимість еспа-ліпону дітьми можна оцінити як добру.
3. Застосування у дітей навіть лише таблетованих форм еспа-ліпону є високоефективним для тамування симптомів діабетичної полінейропатії. Внутрішньовенне введення препарату можна рекомендувати дітям із вираженими симптомами полінейропатії за тривалого захворювання та доброї переносимості парентерального введення.
4. Для різних вікових групп можна рекомендувати такі оптимальні дози еспа-ліпону (табл. 2):

Таблиця 2

5. За ранньої діагностики та адекватного лікування еспа-липоном спостерігається швидкий регрес симптоматики діабетичної полінейропатії у дітей і практично повне відновлення функцій периферичних нервових волокон, найкраще відновлюються вибраційна та температурна чутливості.

Література

1. Сахарный диабет у детей и подростков / Дедов И.И., Кураева Т.Л., Петеркова В.А., Щербачева Л.Н.-М.: Универсум Паблишинг, 2002 .- 391с.
2. Балаболкин М.И., Хасанова Э.Р., Мкртулян А.М., Креминская В.М. Альфа-липоевая кислота (Эспа-липон) в комплексном лечении диабе-тической нейропатии // Клиническая фармако-логия и терапия.- 1998.-Т.7, №3,- С 11-13.
3. Щербак А.В. Метаболическая терапия: Доказуемые перспективы, оправдавшиеся надежды// Здоров'я України.- 2002 г,- №10.-С.10-11.
4. Баранцевич Е.Р., Мельникова Е.В., Скоромец А.А. Альфа-липоевая кислота в лечении диабетических нейропатий // Ученые записки СпГМУ им академика Павлова И.П.- С-т Петербург.- 1999г,- Т 6, №2.- С. 88-90.
5. Ранняя діагностика і прогнозування пе-ребігу ускладнень цукрового діабету у дітей та підлітків. Методичні рекомендації /Філіпова Н.В., Нікітіна Л.Д., Левчук Л.П.- X., 2002р.-31 с.
6. Єфімов А.С., Ткач С.М. Вплив альфа-ліпоевої кислоти на перебіг діабетичної нейропатії та процеси глікозилювання білків крові хворих на цукровий діабет першого типу // Ендокринологія,- 2000.-Т.5, Ш.-С.47-53.
7. Демидова И.Ю., Каличенко МЛ. Применение Эспа-липона (альфа-липоевой кислоты) в лечении диабетической полинейропатии // Клиническая эндокринология. Реф.ст. ВИНИТИ.- 1997,- №2,- С.6-8.
8. Розак С„ Хеффкен П. и др. Исследование биодоступности альфа-липоевой кислоты у диабетиков первого и второго типов, страдающих диабетической нейропатией // Diabetis und Stoffwechsel, доп.изд.З.- 1996.- С. 1-4.
9. Щербак А.В. Современный фармацевтический рынок препаратов альфа-липоевой кислоты в Украине // Лжи.- 2000.- № 2.- С.29-32.
10. Галстян Г., Удовиченко О., Анциферов М. Тиоктацид в лечении диабетической полинейропатии // Врач,- 2000.- №1,- С, 12-13.
11. Касаткина Э.П., О дуд Е.А., Сичинава И.Г. и др. Профилактика и лечение поздних осложнений сахарного диабета у детей и подростков // Проблемы эндокринологии.- 2000.- Т.46, №1.- С.3-7.
12. Маньковский Б.Н. Поражение нервной системы при сахарном диабете - клинические проявления и лечение // Журнал практического врача,- 2003 .- № 1,- С.27-32.

 Опубліковано в журналі «Клінічна ендокринологія та ендокринна хірургія» №1(6)'2004