До теперішнього часу відсутня етіологічна і патогенетична терапія дифузного токсичного зобу (ДТЗ). Основним завданням лікування ДТЗ є корекція гіпертиреозу і переведення його в еутиреоїдний стан.
Основне місце в медикаментозній терапії відводиться тіонамідам або тиреостатикам. Антитиреоїдні препарати мають перевагу у осіб з високою достовірністю одужання:
- у жінок,
- у разі середньо-важкого перебігу тиреотоксикозу,
- низьких рівнів антитіл до рецепторів тиреотропного гормону (АТ рТТГ),
- при наявності протипоказань до хірургічного лікування,
- у пацієнтів похилого віку.
Тиреостатики (тіонаміди, препарати метілмеркаптоімідазолу, препарати тіосечовини) – карбімазол, тіамазол і пропілтіоураціл - були впроваджені в клінічну практику для лікування синдрому тиреотоксикозу в 40-ті роки минулого століття, різко змінивши долю, прогноз і якість життя хворих при ДТЗ.
З перерахованих препаратів найбільш часто застосовується тіамазол (1-метил-2-меркаптоімідазолу), карбімазол (1-метил-2-тіо-3 карбетоксіімідазол) і пропілтіоураціл (6-пропив-2-тиоурацил).
Основна дія тіонамідів обумовлена їх центральним впливом, тобто інгібуванням двох стадій біосинтезу тиреоїдних гормонів: стадії органіфікаціі і конденсації. Цей ефект вони здійснюють шляхом зниження активності пероксидази, недостатність якої призводить до зменшення швидкості окислення і органіфікації йоду. Крім цього, препарати тіосечовини конкурують із залишками тирозилу в молекулі тиреоглобуліну в процесах окислення йоду. Препарати тіосечовини (тіонаміди) крім своїх основних ефектів володіють і додатковими властивостями, що необхідно враховувати при призначенні того чи іншого препарату.
До недавнього часу в Україні в більшості випадків для лікування ДТЗ застосовувалася тільки одна діюча речовина - тіамазол. У 2013 році в Україні з'явилася альтернатива – карбімазол, що добре себе зарекомендував в Європі.
Карбімазол є неактивним з'єднанням, але після абсорбції в шлунково-кишковому тракті він повністю конвертується в активну форму (тіамазол) і чинить відповідну терапевтичну дію.
Заміна препаратів тіамазолу на карбімазол супроводжується зменшенням наявності побічних явищ і зникненням наявних алергічних проявів, що дозволяє хворим продовжити лікування ДТЗ і домогтися розвитку клінічної та імунологічної ремісії. Терапевтичні ефекти карбімазолу і тіамазолу еквівалентні.
Необхідно враховувати існуючий ризик перехресної алергії між тіамазолом, карбімазол і пропілтіоурацилом.
Препарати тіосечовини володіють імуносупресивною дією, що проявляється пригніченням під їх впливом трансформації лімфоцитів in vitro, а також інгібуючим, як і стимулюючим ефектом на лімфоцити, моноцити, нейтрофіли і на утворення розчинних медіаторів і цитокінів, таких як IL-2. Тіамазол зменшує активність перекисного окислення ліпідів, а також безпосередньо або через пригнічення утворення γ-інтерферону знижує експресію генів системи HLA на тиреоцитах і концентрацію іРНК генів I класу HLA в культурі тиреоїдних клітин [Saji М. et al., 1992]. Гістологічне дослідження ЩЗ після проведеної тиреоїдектомії у хворих на ДТЗ показало, що у хворих, які лікувалися до операції препаратами тіосечовини, відзначається виражене зменшення інфільтрації її лімфоцитами в порівнянні з хворими, у яких до операції проводилася тільки терапія пропранололом. Терапія хворих ДТЗ тиреостатиками супроводжується індукцією утворення Т-супресорів і підвищенням їх кількості в циркуляції, а також зниженням вмісту природних Т-кілерів, тиреоїдстимулюючих аутоантитіл, цитокінів і їх розчинних рецепторів у сироватці крові [Escobar-Morreale Н. et al., 1996; Salvi М. et al., 1996]. Однак ці позитивні тенденції в показниках клітинного та гуморального імунітету, спостережувані під впливом терапії тиреостатиками, виявляються не у всіх хворих ДТЗ, а лише у тих, у яких під впливом лікування розвивається імунологічна ремісія. Як вважає R. Volpe (1994), імуномодулюючий ефект тиреостатиків у хворих на ДТЗ опосередковується за допомогою їх впливу на тиреоцити, змінюючи при цьому механізми сигнальних взаємодій між тиреоцитами і імунокомпетентними клітинами.
Свідченням іммуномодулюючого впливу тиреостатиків є дослідження A. Gamstedt і співавт. (1986), які показали, що зниження рівня антитіл до рТТГ в сироватці крові, що спостерігається у хворих на ДТЗ після терапії радіоактивним йодом, знижується лише на тлі терапії тіамазолом, а не глюкокортикоїдами (бетаметазоном), що підтверджує значущість органоспецифічної, а не генералізованої імуносупресії. Такий імуносуперсивний і імуномодулюючий ефект властивий не в однаковій мірі різним антитиреоїдним препаратам.
Як показали R. Wilson і співавт. (1988), пропілтіоураціл і карбімазол, володіючи однаковим ефектом на зниження секреції гормонів щитовидної залози (ЩЗ), чинили неоднаковий вплив на імунну систему. Так, у хворих на ДТЗ на тлі лікування карбімазол спостерігалося більш виражене зниження концентрації в сироватці крові антитіл до рТТГ і підвищення кількості Т-супресорних лімфоцитів, у порівнянні з хворими, яким проводилася терапія пропілтіоурацилом (Abraham P., Acharya S., 2010).
Карбімазол і тіамазол призначаються перорально, і через 1-2 години після прийому їх концентрація в крові досягає максимальних значень. Період напіврозпаду тіамазолу становить 4-6 год., а пропілтіоурацила - 75 хв., що диктує необхідність багаторазового прийому пропілтіоураціла протягом доби. Тіамазол добре накопичується в щитовидній залозі і співвідношення його концентрації в ЩЗ до концентрації в плазмі становить 100:1. Терапевтичний рівень тіамазолу в ЩЗ зберігається до 20 год., що достовірно довше в порівнянні з пропілтіоурацилом. З урахуванням цього ефективність і перевага тіамазолу набагато вище при тривалому його застосуванні в порівнянні з пропілтіоурацилом.
Найбільш часто антитиреоїдні препарати застосовуються в режимі титрації дози, і при цьому лікування починають з максимальних терапевтичних доз препарату, потім поступово знижуючи (титруючи) дозу препарату, підтримуючи при цьому збереження еутиреоїдного стану, до «підтримуючих» (мінімальних) доз, прийом яких триває тривалий час - зазвичай більше 6 місяців, в середньому 12-18 міс.
Слід врахувати, що тіонаміди блокують біосинтез тироксину в ЩЗ тільки de novo і тому клінічний ефект від їх застосування настає не відразу, а лише через кілька тижнів (зазвичай 3-4 тижнів) від початку їх використання. Тобто тоді, коли раніше утворені тиреоїдні гормони, що знаходяться в просвіті фолікула у вигляді комплексної сполуки з тиреоглобуліном, будуть витрачені, а синтез нової кількості гормонів ЩЗ не відбувається через блокаду їх біосинтезу тиреостатиками.
Пропілтіоурацил має меншу розчинність, у порівнянні з тіамазолом, а проведені В. Marchant і співавт. ще в 1977 р. дослідження з одноразовим введенням пропілтіоураціла, тіамазолу або карбімазолу показали, що здатність пропілтіоураціла до пасажу через плаценту становить 1/4 від такої тіамазолу. Ці дані стали підставою для висновку про те, що пропілтіоураціл має переваги перед тіамазолом для застосування його в терапії гіпертирозу під час вагітності. Однак D. A. Wing і співавт. (1994) встановили, що застосування тіамазолу і пропілтіоурацілу протягом вагітності у матерів, які страждають ДТЗ, не має будь-яких відмінностей в їхньому впливі на функцію ЩЗ матері та плоду. Вивчаючи транспорт тіамазолу (концентрації 1,5 і 15 мкг / мл) і пропілтіоурацілу (концентрації 4 і 40 мкг / мл) через плаценту, R.Н. Mortimer і співавт. (1997) не виявили достовірних відмінностей в їх трансплацентарних кінетичних показниках. Зазначене є яскравим прикладом того, як одного разу встановлений факт, отриманий з використанням іноді неадекватних, а точніше низькочутливих методів дослідження, може протягом тривалого часу (в конкретному випадку протягом близько 20 років) розглядатися в якості основного доказу переваги та ефективності одного препарату перед іншим.
В даному випадку результати, отримані В. Marchant і співавт., розглядалися в якості еталону та «істинних» значень, на підставі яких протягом багатьох років базувалася розробка клінічних рекомендацій по вибірковому застосування окремих тиреостатиків для лікування ДТЗ у вагітних жінок.
Препарат вибору серед антитиреоїдних засобів - тіамазол / карбімазол (пропілтіоураціл використовують тільки у вагітних у першому триместрі і в разі непереносимості тіамазолу у пацієнтів, які відмовляються від інших методів лікування) (Hyperthyroidism and other causes of thyrotoxicosis: management guidelines of the American Thyroid Association and American Association of clinical endocrinologists / RS Bahn, HB Burch, DS Cooper et.al. // Endocr. Pract. - 2011. - Vol. 17, № 3. - 65 p.).
При цьому рівень АТ рТТГ необхідно визначати на початку і на 22-26 тижнях вагітності для уточнення діагнозу, визначення активності хвороби та неонатального ризику.
Тривалими спостереженнями F. Azizi і співавт. (2000) показано, що у новонароджених, що знаходилися на грудному годуванні у матерів, які з приводу ДТЗ отримували 20 мг тіамазолу в день, зростання, фізичний, психічний розвиток і стан функції ЩЗ знаходилися в межах норми. На підставі поданих досліджень можна вважати, що обидва препарати, незважаючи на різну їх розчинність, в тому числі і в ліпідах, в терапевтичних дозах надають однаковий вплив на функцію ЩЗ новонародженого.
Препарати тіосечовини зазвичай призначають у дозі 30-40 мг (при легкому тиреотоксикозі - 10-20 мг). Зазначена добова доза повинна бути розділена на 4 прийоми (кожні 6 годин). Лише при важкому гіпертиреозі, що протікає зі значним збільшенням ЩЗ, добові дози препаратів можуть бути збільшені до 50-60 мг. Деякі автори, виходячи з даних швидкості метаболізму похідних тіосечовини, рекомендують зазначену добову дозу препарату приймати за один прийом, тобто одноразово. Якщо тіонаміди можна приймати один раз на день, то пропілтіоураціл - мінімум в два прийоми протягом доби, виходячи з того, що його період напіврозпаду значно менше порівняно з тіонамідами. При вирішенні питання про застосування добової дози тіонамідів у вигляді одноразового або багаторазового прийому слід мати на увазі, що високі дози препаратів (30-40 мг) бажано призначати не одномоментно, а у вигляді 3-4 прийомів, для зменшення до мінімуму можливості розвитку побічних явищ з боку шлунково-кишкового тракту. У подальшому, коли терапевтичні дози тіонамідів зменшуються і їх прийом не супроводжується побічними явищами, можна змінити схему прийому препаратів, маючи на увазі зменшення частоти прийому препарату протягом доби, аж до одноразового.
Оскільки тривалість дії карбімазола безпосередньо пов'язана з концентрацією активної речовини в щитовидній залозі, а не з періодом напіввиведення з плазми, це призводить до збільшення його антитиреоїдної активності. Це, в свою чергу, обумовлює практично 24-годинну тривалість дії окремої дози препарату і дозволяє застосовувати його один раз на добу.
У деяких хворих, що страждають ДТЗ, захворювання перебігає з наявністю важкої форми гіпертиреозу або зі значним збільшенням ЩЗ, що, природно, диктує необхідність застосування більш високих як вихідних, так і «підтримуючих» доз тіонамідів. При цьому слід враховувати, що побічні явища тіонамідів є дозозалежними, і тому у хворих ДТЗ при гіпертиреозі середнього ступеня вираженості дози тіонамідів, як вихідні, так і підтримуючі, повинні бути нижче тих, які рутинно (30-40 мг на добу) застосовуються для лікування.
Зазвичай така терапевтична доза препарату протягом 2-3,5 тижнів лікування призводить до зменшення симптомів тиреотоксикозу і збільшення маси тіла хворих, і, як правило, до цього часу (в середньому - 3,5-4 тижні від початку лікування) досягається клінічний еутіероз. З моменту настання еутиреоїдного стану доза антітиреоїдних препаратів (карбімазола або тіамазолу) поступово знижується: спочатку на 1/3 від початкової дози, а потім на 5 мг кожні 14-16 днів, до підтримуючих, які складають 5-10 мг на день. Необхідно підкреслити, що в тому випадку, якщо хворий весь час від початку лікування перебував на комбінованой терапії тиреостатики + β-блокатори, то перед тим, як зменшити дозу тіонамідів, необхідно відмінити прийом β-блокаторів, і, в разі збереження еутиреоїдного стану протягом 5-7 днів після їх відміни, можна знижувати на 1/3 дозу антитиреоїдних препаратів (тіамазол, карбімазол та ін.). Прийом підтримуючих доз антитиреоїдних препаратів триває до 1-1,5 років і навіть іноді - більше двох років. У зазначений період лікування клінічна оцінка стану хворого та лабораторні обстеження повинні проводитися з періодичністю, необхідною для підтримки еутиреоїдного стану, тобто через 4-6-тижневі інтервали. Передчасна відміна препарату призводить до рецидиву тиреотоксикозу і необхідності призначати знову високої дози антитиреоїдних препаратів. Після закінчення лікування подібне обстеження має проводитися з інтервалом 2-2,5 місяці з метою більш раннього виявлення можливого рецидиву ДТЗ.
Початкові дози тіонамідов залежать від тяжкості захворювання, розмірів ЩЗ, віку хворих і супутніх захворювань. У тому випадку, якщо початкові дози препаратів у хворих з помірним гіпертиреозом і незначним збільшенням ЩЗ становили 10-20 мг на добу і при цій терапії клінічні симптоми захворювання залишалися без змін або посилилися, то через 5-6 тижнів дози тіонамідів повинні бути збільшені і розділені на 3-4 прийоми протягом доби. У певної частини хворих для стабілізації та ліквідації симптомів гіпертиреозу потрібні дози тіонамідів, що перевищують 40 мг на добу.
У деяких хворих, що страждають ДТЗ, на фоні прийому тиреостатичних препаратів, зазвичай на третьому місяці терапії, може спостерігатися збільшення розмірів ЩЗ. Це є наслідком значного (нижче нижньої межі норми) зниження рівня тиреоїдних гормонів у крові. За умови відновлення функції зворотного зв'язку (гіпофіз-ЩЗ) це призводить до підвищення секреції ТТГ, яке, у свою чергу, сприяє стимуляції (гіперплазії) ЩЗ і збільшенню її розмірів (струмогенний ефект антитиреоїдних препаратів).
З одного боку, такий струмогенний ефект від проведеної антитиреоїдної терапії - це свідчення відновлення системи зворотних зв'язків у регуляції ЩЗ з боку гіпоталамо-гіпофізарної системи, що є непрямим свідченням зниження або нормалізації рівня тиреоїдстимулюючих антитіл в сироватці крові хворих. Таким чином, струмогенний ефект, що розвивається на тлі терапії ДТЗ тиреостатиками, слід розцінювати як хорошу прогностичну ознаку сприятливого прогнозу лікування ДТЗ та розвитку не тільки клінічної, а й імунологічної ремісії від проведеної медикаментозної терапії.
З іншого боку, виражений струмогенний ефект і подальше збільшення ЩЗ на тлі проведеного лікування, природно, небажані і вимагають призначення коригуючої терапії, здатної не тільки зупинити прогресування збільшення ЩЗ, але й одночасно створити умови для подальшого зменшення розмірів ЩЗ. Такий струмогенний ефект від антитиреоїдної терапії, як правило, слід очікувати до кінця 2-3-го місяця від початку лікування. Для попередження струмогенної дії тиреостатиків рекомендується додаткове призначення в цей період невеликих доз препаратів тиреоїдних гормонів (15-50,0 мкг тироксину в день), причому дозу L-тироксину підбирають так, щоб стан хворого протягом триваючого лікування залишалося еутиреоїдним.
У ряді публікацій показано, що при комбінованому застосуванні тиреостатиків з L-тироксином частота рецидивів ДТЗ знижується (до 35%) у порівнянні з хворими, у яких терапія протягом 18 місяців проводилася тільки тиреостатиками. Так, В. McIver і співавт. (1996) обстежували і лікували 111 хворих з ДТЗ, у яких протягом першого місяця використовували 40 мг карбімазолу, а після рандомізації хворих розділили на дві групи: монотерапія карбімазолом (перша група - 52 хворих) і комбінована терапія - карбімазол + L-тироксин (друга група - 59 хворих). Доза тироксину спочатку становила 100 мкг на добу, а потім підбиралася індивідуально і підтримувалася в кількості, необхідній для інгібування секреції ТТГ. Протягом спостережуваних 18 місяців терапії концентрація тиреоїдстимулюючих антитіл знижувалася з 23,4 ± 28,4 до 3,4 ± 7,3 ОД / л (перша група) і з 30,6 ± 35,0 до 5,3 ± 12,1 ОД / л (друга група). У восьми хворих першої групи спостерігався рецидив ДТЗ через 6 ± 4 місяців після закінчення терапії. У такої ж кількості хворих (8 осіб), які отримували комбіновану терапію (друга група), рецидив ДТЗ розвинувся через 7 ± 4 місяців після закінчення терапії. Ці дані переконливо показують, що додаткове призначення тироксину не впливає на рівень ремісії.
Крім того, були опубліковані також повідомлення японських авторів [Mashio Y. et al., 1988] про однакову терапевтичну ефективность малих (10 мг) і великих (40 мг) добових доз тиреостатичних препаратів при лікуванні ДТЗ. З метою підтвердження цих даних було проведено багатоцентрове (15 європейських клінік) дослідження [Reinwein D. et al., 1993], в якому 251 хворий отримував 10 мг, а 258 хворих - 40 мг тіамазолу. У хворих визначався зміст тиреоидстимулюючих антитіл, тиреоїдних гормонів, ТТГ і оцінювався стан ЩЗ. Через 3 тижні від початку лікування еутиреоїдний стан на великих дозах тіамазолу зазначалося у 65% хворих, у порівнянні з 42% хворих, які отримували малі дози препарату. Ще через 3 тижні (6 тижнів від початку лікування) еутиреоїдний стан спостерігався у 93 і 78%, відповідно. Через 12 тижнів від початку терапії клінічні ознаки тиреотоксикозу були присутні у 05% хворих, які отримували 40 мг, і у 4% хворих, які отримували 10 мг препарату. Отримані результати переконливо показали перевагу великих доз тиреостатичних препаратів в початковій фазі лікування ДТЗ.
Застосування тіонамідів для лікування ДТЗ супроводжується зменшенням вираженості як клітинного імунітету (зниження інфільтрації лімфоцитами фолікулів ЩЗ), так і гуморального імунітету, що супроводжується зниженням титру аутоантитіл до антигенів ЩЗ, включаючи антитіла до ТПО, тиреоглобуліну і рТТГ.
Основною метою застосування антитиреоїдних препаратів для лікування ДТЗ є досягнення еутиреоїдного стану, що зберігається протягом тривалого часу, і зниження частоти розвитку рецидивів захворювання. Для цього тиреостатики слід застосовувати тривало, тобто протягом 1-2 років, в середньому близько 18 місяців. Протягом перших 3-6 місяців застосовуються мінімально ефективні дози, які становлять від 40 до 20 мг тіамазолу/карбімазола, які потім адекватно знижуються кожні 4-6 тижнів під контролем клінічного перебігу захворювання та нормалізації показників рівня ТТГ, тиреоїдних гормонів у сироватці крові. Через 6 місяців від початку терапії переходять, як правило, на підтримуючі дози, які зазвичай складають близько 5 мг тіамазолу / карбімазола на добу. Вивчаючи ефективність «підтримуючих» доз антитиреоїдних препаратів, що застосовуються не менше 6 місяців після досягнення еутиреоїдного стану у 57 хворих, що страждають ДТЗ, Т. Kashiwai і співавт. (2003) показали їх позитивний ефект на збільшення тривалості ремісії в перебігу ДТЗ. У 81% пролікованих таким чином хворих, що страждають ДТЗ, ремісія зберігалася протягом більше двох років, і лише у 19% хворих протягом зазначеного часу розвинувся рецидив ДТЗ.
Застосування більш високих доз (60 мг / сут карбімазола, тіамазолу або 700 мг / добу пропілтіоураціла) вважається недоцільним. Встановлено, що карбімазол або тіамазол не володіють дозозалежним ефектом на внутрітиреоїдальні аутоімунні процеси, як на Т-ланку імунітету (т. Е. На кількість Т-активованих лімфоцитів і антиген-що представляють клітин [Paschke R. et al., 1995]), так і на В-ланку іммунтета (тобто на утримання р2-мікроглобуліну, розчинних антигенів I класу, розчинних рецепторів до Il-2 в сироватці крові хворих, що страждають ДТЗ [Escobar-Morreale Н. et al., 1996]).
Проведені на початку 80-х років минулого сторіччя дослідження показали, що препарати тіамазолу володіють певними імуномодулюючими властивостями, і виходячи з цього деякі автори, рекомендували застосовувати для лікування ДТЗ фіксовані відносно високі дози тіонамідов в комбінації з L-тироксином для попередження ятрогенного гіпотиреозу, називаючи такий режим лікування ДТЗ - «блокуй і заміщай».
Певною підтримкою та обґрунтуванням для застосування зазначеної схеми лікування ДТЗ з'явилися дослідження, в яких було показано, що більш виражений імуномодулюючий ефект проявляється на тлі високих доз тіонамідів [Kou SW et al., 1994; Volpe R., 1994]. Однак тривале застосування таких доз тиреостатиків поєднується з високою частотою розвитку гіпотиреозу. Для попередження розвитку ятрогенного гіпотиреозу, але збереження при цьому імуномодуюючого ефекту тиреостатиків при використанні їх високих доз, зазначені автори запропонували одночасне застосування високих доз тиреостатиків і L-тироксину.
Ця тактика лікування ДТЗ отримала певне поширення в т.ч. і в Україні використовують комбінацію тіамазолу з левотироксином («блокуй і заміщай»). Окремі автори (В.В. Фадєєв та ін., 2005) вважають, що схема «блокуй і заміщай» проста у використанні, оскільки дозволяє повністю заблокувати продукцію тиреоїдних гормонів, що виключає, на їхню думку, можливість повернень тиреотоксикозу. Однак ще в 1995 р Н. Tamai і співавт. опублікували переконливі дані про відсутність впливу комбінованої терапії тіамазолом в поєднанні з Т4 на утримання тиреоїдстимулюючих антитіл в сироватці крові хворих на ДТЗ. При цьому не було різниці в рівні антитіл до рТТГ у хворих двох груп: а) отримували лікування метімазол + Т4 або б) знаходяться на лікуванні тільки тіамазолом.
Справедливо виникає питання про те, чи має якісь переваги застосування медикаментозної терапії ДТЗ за схемою «блокуй і заміщай» перед застосовуваної в більшості випадків терапією тільки тіонамідами, яка також називається «методом титрації антітіреодних препаратів». Якщо при першій схемі лікування хворому призначають фіксовані дози тіонамідів в комбінації з L-тироксином, то при другій схемі лікування - застосування тиреостатиків починають з високих доз і подальшим поступовим зменшенням дози тіонамідів до мінімально ефективної, на тлі якої зберігається еутиреоїдний стан. Як вже зазначалося, ремісія на тлі такої тривалої терапії тіонамідами становить від 25 до 90% [Klein I. et al., 1994; Franklyn J. A., 1994; McIver B. et al., 1996].
Лікувальний ефект тіонамідів і наступ ремісії ДТЗ обумовлені не тільки пригніченням біосинтезу тиреоїдних гормонів, але і їх імуномодулюючою дією.
На модулюючий ефект високих доз тиреостатиків вказували ще SW Коu і співавт. (1994) і R. Volpe (1994), що і стало підставою для застосування схеми «блокуй і заміщай» для лікування ДТЗ. Однак дослідження інших авторів не підтвердили відмінності в частоті рецидивів ДТЗ або зміні рівня антитіл до рТТГ у хворих, які отримували терапію тіамазолом в комбінації з тироксином [Edmonds С.J., Tellez М., 1994; Tamai Н. et al., 1995; McIver В. et al., 1996]. Проспективне дослідження A. Lucas і співавт. (1997), в якому дві рандомізовані групи хворих (30 пацієнтів у кожній групі), які страждають ДТЗ, отримували впродовж 18,4 ± 2,6 місяців лікування карбімазол (1-я група) або карбімазол в комбінації з тироксином (2-я група), виявлялися до розвитку у них рецидиву або спостереження за ними у наступні 4,98 ± 1,6 року після закінчення лікування. Не було виявлено відмінності в клінічних параметрах, змісті тиреоїдних гормонів, імуноглобулінів, що інгібують зв'язування ТТГ з рецепторами в сироватці крові у хворих, які отримували зазначену терапію. Рівень ТТГ в сироватці крові залишався «невизначений» у 16 з 60 спостережуваних хворих (9 хворих з 1-ї та 7 хворих-з 2-ї групи). Рецидив ДТЗ розвинувся у 38 хворих (63,3%): у 18 хворих (60%) 1-ї групи і у 20 хворих (66,7%) - 2-ї групи. У 14 з 16 хворих (87%) з рецидивом ДТЗ зміст ТТГ в сироватці крові був нижче чутливості методу, а у 24 з 44 хворих (54,5%) хворих рівень ТТГ в сироватці крові був у межах норми. Це проявлялося зменшенням вираженості як клітинного імунітету (зниження інфільтрації лімфоцитами фолікулів ЩЗ), так і гуморального імунітету, що супроводжувалося зниженням титру аутоантитіл до антигенів ЩЗ, включаючи антитіла до ТПО, тиреоглобуліну і рТТГ.
Вибір антитиреоїдного препарату, як і взагалі лікування, є індивідуальним і багато в чому залежить від досвіду і професіоналізму лікаря. Про ефективність антитиреоїдної терапії можна судити за змістом загального та вільного Т4 і Т3, кількістю тироксинзв'язуючих білків. Слід мати на увазі, що в період лікування тиреостатиками ЩЗ більше секретує Т3, ніж Т4, тому рівень Т4 в сироватці крові хворих при настанні у них еутиреоїдного стану може бути на нижній межі норми або навіть незначно знижений. Хворі, які перебувають на терапії тиреостатиками, повинні бути обстежені через кожні 3-4 місяці (моніторинг маси тіла, артеріального тиску, частоти пульсу, визначення вільного Т4, Т3, ТТГ і антитіл до рТТГ). Після закінчення медикаментозного лікування хворі повинні знаходитися ще протягом 2-3 років під диспансерним наглядом.
Ризик рецидиву після припинення повного курсу антитиреоїдних препаратів становить 50-70% і значно зростає у чоловіків, курців, при великому розмірі зоба, високих титрах АТ рТТГ. Ризик рецидиву не зменшується в разі збільшення терміну лікування понад 18 місяців. Аналіз крові на АТ рТТГ, який виконують в кінці лікування тиреостатиками, корисний для оцінки ризику рецидиву (нормальні рівні свідчать на користь більшої достовірності ремісії). Рецидив тиреотоксикозу після 12-18 місячного курсу лікування тиреостатиками є показанням до хірургічного втручання або призначенням 131І, а в разі відмови пацієнта від запропонованої терапії можна продовжити лікування тіонамідами в малих дозах тривалістю більше 18 місяців.
Особливості ведення пацієнтів з субклінічним гіпертиреозом
Персистуючі рівні ТТГ <0,1 мМО / мл потребують лікування в осіб старше 65 років, у жінок в постменопаузі, які не приймають естрогени або бісфосфонати, пацієнтів з ризиком розвитку серцево-судинних ускладнень, остеопорозом, а також в осіб з симптомами тиреотоксикозу.
Ускладнення тиреостатической терапії
Терапія антитиреоїдними препаратами може в деяких випадках супроводжуватися побічними явищами, до яких відносяться свербіж і шкірний висип, порівняно швидко зникаючими при прийомі антигістамінних препаратів. Рідше зустрічається гранулоцитопенія і навіть агранулоцитоз (за даними різних авторів, від 0,02 до 0,3%), за наявності яких проведене лікування слід перервати і використовувати альтернативні методи лікування. Кількість гранулоцитів збільшується до норми через кілька днів після відміни тиреостатиков. Описані також і інші ускладнення медикаментозної терапії (артралгія, васкуліти, тромбоцитопенія, гіпопротромбінемія, холестатичний гепатит, некроз печінки, неврити і випадання волосся).
Деякі автори вважають, що випадіння волосся, помірна лейкопенія і артралгія є не наслідком побічної дії тиреостатиков, а симптомами нормалізації порушеної до цього функції ЩЗ. Перераховані побічні явища частіше зустрічаються при застосуванні похідних тиоурацилу. Похідні імідазолу (карбімазол, тіамазол) є більш безпечними препаратами. Тим не менш, хворі до початку терапії тиреостатиками повинні бути попереджені про можливі побічні явища та необхідності проведення загального аналізу крові, особливо в період застосування максимальних доз препарату. Також пацієнти повинні негайно звертатися за медичною допомогою до лікаря при появі болю в горлі або фурункульозу, запаленні слизових оболонок, підвищенні температури.
Побічні ефекти застосування антитиреоїдних препаратів, виходячи з ступеня їх вираженості, поділяються на дві групи: мінорні, або «малі», і виражені або «великі» побічні реакції. D.S. Cooper (1999) провів аналіз частоти побічних явищ, описаних в літературі з 1966 по 1999 р. Побічні явища тіонамідів частіше розвиваються у хворих, які отримували метімазол в дозах більше 40 мг на добу, тоді як у пропілтіоурацілу така залежність відсутня, і побічні явища можуть розвиватися навіть у разі застосування помірних доз препарату. Шкірні реакції іноді проходять самостійно на тлі триваючої терапії, в інших випадках - при додатковому застосуванні антигістамінних препаратів, тоді як в більшості випадків необхідно було скасовувати одержуваний препарат тіонамідів і переходити на альтернативну терапію. Однак майже в 50% таких випадків є перехресна побічна реакція між двома зазначеними препаратами (метімазол або тапазол і пропілтіоураціл). У зв'язку з цим доцільно після відміни препарату застосовувати альтернативний вид лікування - оперативне лікування або застосування радіоактивного йоду.
Лейкопенія, або зниження кількості лейкоцитів у крові нижче 4 х 109 / л, зустрічається у 10% хворих, які отримують тіонаміди, але при цьому переривати медикаментозне лікування не слід. У разі подальшого зниження кількості лейкоцитів нижче 3 х 10 / л, слід перервати лікування і рекомендувати хворому альтернативний вид лікування. Зазначену рекомендацію слід виконувати, тому що зниження кількості лейкоцитів у крові нижче 3 х 109 / л є передвісником розвитку агранулоцитозу, лікування якого пов'язане з різними труднощами. Для своєчасної діагностики можливого розвитку лейкопенії необхідно в перші 2-3 місяці лікування проводити загальний аналіз крові з частотою кожні 2-3 тижні. У подальшому - коли дози препарату зменшаться - частоту повторного проведення загального аналізу крові можна зменшити і проводити загальний аналіз крові з інтервалами 1 раз в 2-3 міс.
Цікаве спостереження про побічну дію тіамазолу було представлено S. Suzuhi і співавт. (1997), повідомила про чотири хворих, які отримували терапію тіамазолом, і у яких через 1-3 місяці від початку лікування з'явилися м'язові судоми, підвищився вміст у сироватці крові креатинкінази на тлі явищ гіпертиреозу. На думку авторів, вказаний стан розвинувся як наслідок швидкого зниження рівня тиреоїдних гормонів у сироватці крові та пошкодження скелетних м'язів. Зазначені явища у хворих вдалося купірувати зниженням дози тіамазолу або додатковим призначенням L-тироксину.
Так звані виражені, або «великі», побічні реакції зустрічаються у 0,2-0,5% хворих і проявляються у вигляді агранулоцитозу (0,1-0,5%) і дуже рідко - тромбоцитопенії, гіпопротромбінемії, гепатиту 0,1- 0,2%, а при застосуванні пропілтіоурацілу - до 1%, рідко - холестатіческого гепатиту (метімазол), апластичної анемії, васкулітів або системного вовчакоподібного синдрому та помірної гіпоглікемії (метімазол).
Агранулоцитоз - побічна реакція застосування тіонамідов, при якій кількість гранулоцитів в крові знижується до рівня 0,5 х 109 / л або майже до «невизначуваного кількості». Агранулоцитоз, як і інші побічні явища терапії тіонамідів, в більшості випадків розвивається протягом перших 80-90 днів лікування, тобто в той період, коли хворий отримує найбільш високі дози ліків.
Іншим «великим» побічним явищем застосування тіонамідів є апластична анемія або панцитопенія, яка зустрічається майже в 10 разів рідше агранулоцитозу і, найімовірніше, також імунної етіології. Клінічна картина близька до тієї, яка зустрічається при агранулоцитозі, але при цьому приєднуються кровотечі як результат тромбоцитопенії. Артрити як наслідок терапії тіонамідів зустрічаються рідко, а якщо розвиваються, то звичайно в перші 3 місяці після призначення лікування, етіологія їх, як вважають більшість авторів, також є імунною. При наявності такого ускладнення рекомендується перервати прийом тіонамідів. Описано застосування при цьому глюкокортикоїдів, але їх ефективність дуже сумнівна. Найчастіше рекомендуються нестероїдні протизапальні препарати, і тривалість терапії становить 1-3 тижні.
Одним із серйозних побічних явищ при застосуванні пропілтіоурацілу є гепатотоксичність.
Резюмуючи, необхідно відзначити, що основними препаратами для лікування ДТЗ є тіонаміди. Досягнення клінічної ремісії поєднується з необхідністю їх тривалого застосування не менше 1-2 років (у середньому 1,5 року), хоча у деяких хворих ремісія захворювання може бути досягнута і після декількох місяців. Так, рецидив ДТЗ спостерігався в 62% випадків у хворих, яким проводилася терапія тіонамідами протягом 6 місяців, тоді як серед хворих, які отримували зазначену терапію протягом 18 місяців, рецидив захворювання відзначався лише у 42% хворих [Allannic Н. et al., 1990]. В іншому дослідженні рецидив ДТЗ виникав у 46% хворих, яким терапія проводилася протягом 12 місяців, тоді як у хворих, які отримували тіонаміди протягом 24 місяців, частота рецидиву ДТЗ була вищою і спостерігалася в 54% випадків [Garcia-Mayor RVG et al. , 1992]. Більш того, як вже зазначалося вище, застосування тіонамідів в поєднанні з Т4 (принцип «блокуй і заміщай») супроводжувалося рецидивом захворювання у 41% хворих після терапії протягом 6 місяців і рецидивом у 35% хворих, які отримували лікування протягом 1 року [Weetman А. P. et al., 1994]. Ретельний аналіз, проведений P. Abraham і співавт. (2005), ефективності різних антитиреоїдних препаратів (карбімазолу, тіамазолу, пропілтіоурацілу), режимів (метод титрації дози і метод «блокуй і заміщай») і тривалості їх застосування (6 місяців і понад 6 місяців) у 3923 хворих, що страждають ДТЗ, показав, що, незважаючи на майже порівнянну ефективність застосування режиму титрації дози антитиреоїдних препаратів і методу «блокуй і заміщай», у хворих, які отримували антитиреоїдні препарати в режимі титрації дози, є статистично більш низька частота побічних ефектів у порівнянні з методом «блокуй і заміщай». У 16% хворих, що страждають ДТЗ і отримували медикаментозну терапію в режимі «блокуй і заміщай», медикаментозна терапія була перервана через розвиток різних побічних явищ, тоді як медикаментозна терапія була перервана з цієї ж причини лише у 9% хворих, які отримували лікування в режимі титрації дози. Крім того, відновлення еутиреоїдного стану було зафіксовано у 51% хворих, які отримували медикаментозну терапію в режимі «блокуй і заміщай», а у хворих, які отримували антитиреоїдну терапію в режимі титрації дози, відновлення еутіреоїдної функції ЩЗ було зареєстровано у 54% пацієнтів, що знаходяться під спостереженням . Оптимальна тривалість антитиреоїдної терапії при проведенні режиму титрації дози становить 12-18 місяців. Не отримано будь-якого позитивного ефекту від продовження замісної терапії L-тироксином після закінчення курсу антитиреоїдної терапії. У дітей, які страждають ДТЗ, для досягнення ремісії потрібно більш тривале застосування тиреостатиків і, за даними В.М. Lippe і співавт. (1987), частота ремісії збільшується на 25% кожні наступні 2 роки безперервного лікування.
Підготував Паньків В.І.
Український науково-практичний центр ендокринної хірургії, трансплантації ендокринних органів і тканин МОЗ України, м. Київ
Опубліковано в журналі «Міжнародний ендокринологічний журнал» №3(51)'2013
