Фосфоміцин - надійний антибіотик із підтвердженою ефективністю

Інфекції сечовивідних шляхів (ІСВШ) є одними з найпоширеніших захворювань та посідають провідне місце серед причин тимчасової непрацездатності, а їх лікування потребує чималих коштів. Основою терапії ІСВШ є застосування антибіотиків. Проте через розвиток резистентності чутливість збудників ІСВШ до більшості з цих препаратів різко зменшилася, а частота рецидивів захворювання зросла.

Найчастіше (у 95% випадків) збудником неускладнених ІСВШ є кишкова паличка Escherichia соlі. Підступність цього патогену полягає у його полірезистентності, зумовленій різними механізмами, як-от: продукування (3-лактамаз широкого спектра, нуклеотидний поліморфізм генів, ефлюкс тощо. Тому вибір надійної «зброї», що залишається дієвою для лікування ІСВШ, є актуальною проблемою.

Саме такою ефективною «зброєю» став антибіотик фосфоміцин, який уже близько півстоліття застосо­вують для боротьби з ІСВШ. Це зумовлено його унікальними фізико-хімічними властивостями, широким спектром активності щодо грампозитивних і грамнегативних бактерій та вкрай низьким рівнем розвитку резистентності до нього (мутації, які спричиняють стійкість до фосфоміцину, одночасно суттєво зменшують життєздатність збудника).

Фосфоміцин має два механізми антибактеріальної дії, а саме:

1. руйнування клітинної стінки мікроорганізмів шляхом інактивації ферменту, задіяного в синтезі пептидогліканів;
2. перешкоджання адгезії бактерій до епітелію сечового міхура.

Навіть при одноразовому прийомі рівень фосфоміцину в сечі тривалий час, до 48 годин, залишається високим. 95% препарату виводиться нирками у незмінному стані. Ці властивості роблять фосфоміцин незамінним при лікуванні інфекцій саме сечовивідних шляхів.

Фосфоміцин належить до першої лінії препаратів, які призначають при ІСВШ, завдяки своїм унікальним терапевтичним властивостям. Безумовні його переваги - висока ефективність, хороша переносимість, дуже низький рівень розвитку резистентності.

Безпечність застосування фосфоміцину зумовлена тим, що перехресна резистентність до нього не розвивається. Окрім того, при лікуванні гострого неускладненого циститу достатнім є лише одноразовий пероральний прийом фосфоміцину в дозі 3 г.

Нині інтерес до фосфоміцину значно зріс, а результати проведених останніми роками численних досліджень підтверджують його ефективність, зручність і безпечність застосування. Ці дослідження продемонстрували, що висока чутливість до фосфоміцину зберігається на протязі десятиріч його використання в клінічній практиці.

У масштабному багатоцентровому дослідженні G. Schito et al. (2009) - ARESC (Antimicrobial Resistance Epidemiological Survey on Cystitis.), у яке було включено 4264 жінки віком 18-65 років із симптомами неускладненого циститу, до фосфоміцину були чутливі 98,1% ізолятів Е. соlі із сечі пацієнток. У іншому дослідженні М. Falgas et al. (2010) показано, що із 1657 ізолятів Е. соlі, що продукує (3-лактамази широкого спектра, 1604 (96,8 %) ізолятів були чутливими до фосфоміцину. Також ефективність фосфоміцину при клінічному застосуванні продемонстрована у дослідженні H. Pullukcu et al. (2007) при лікуванні інфекцій сечовивідних шляхів, спричинених Е. соlі. Показник клінічної ефективності фосфоміцину у цьому дослідженні становив 94,3%. Крім того, багатьма дослідниками встановлена імуномодулювальна дія фосфоміцину, що особливо важливо для пацієнтів із рецидивуючим циститом.

Метою дослідження А. Sardar et al. (2017) стало проведення оцінки ефективності фосфоміцину в порівнянні з іншими антибіотиками in vitro щодо уропатогенних штамів Е. coli, виділених із сечовивідних шляхів пацієнтів із інфекціями сечовивідних шляхів.

Матеріали і методи

У цьому проспективному дослідженні загалом було оцінено 564 зразки сечі (375 - у жінок, 189-у чоловіків). У кожного хворого взято по одному зразку. Пацієнти, які раніше приймали антибіотики, а також повторні зразки були Виключені із дослідження. Серед усіх зразків у 170 було виявлено Е. coli та оцінено чутливість до неї.

Пероральні антибіотики, до яких визначали чутливість: амікацин (ЗО мкг), норфлоксацин (10 мкг), ципрофлоксацин (5 мкг), нітрофурантоїн (300 мкг), цефоперазон/сульбактам (75/30 мкг), піперацилін/ тазобактам (100/10 мкг), іміпенем (10 мкг), фосфо- міцин (200 мкг), метенаміну манделат (3 мг) та інші. Як контрольний штам було взято Е. coli.

Статистичний аналіз проводився за допомогою тесту хі-квадрат.

Результати

Серед 170 ізолятів, у яких виявлено Е. coli, переважали отримані у жінок - 110 (64,70%) ізолятів. Більшість ізолятів (44; 25,8%) було отримано у хворих вікової групи 21-30 років, а також у пацієнтів віком 51-60 років (26; 15%). Переважання жінок було очевидним у віко­вих групах 11-20 і 21-30 років (рисунок).

Рисунок. Розподіл пацієнтів за віком 

У дослідженні найвищу чутливість Е. coli виявлено до фосфоміцину, іміпенему і метенаміну манделату. До цих антибіотиків були чутливі усі ізоляти. Тільки близько 80% ізолятів були чутливими до амікацину, цефоперазону/сульбактаму, піперациліну/тазобактаму та нітрофурантоїну (таблиця). Варто відзначити, що іміпенем та метенаміну манделат не застосовуються в клінічній практиці для лікування ІСВШ і взагалі є в обмеженій наявності на ринку України. Амікацин, цефоперазон/сульбактам та піперацилін/тазобактам також мають певні обмеження для застосування при ІСВШ з огляду на доцільність використання ін’єкційних форм препаратів при цій патології та високу вартість кількаденного курсу терапії. Нітрофурантоїн призначається перорально, від 2 до 4 разів на добу, протягом 7 днів. Така терапія не є зручною для пацієнта з ІСВШ, на відміну від терапії фосфоміцином, який призначається одноразово перорально. До того ж, нітрофурантоїн протипоказаний у період вагітності та має деякі додаткові обмеження, а саме: його активність знижується у лужній сечі; він підвищує нефротоксичність при взаємодії з іншими нефротоксичними препаратами; він може небажано взаємодіяти з цілою низкою інших препаратів, що значно обмежує його застосування в амбулаторній практиці.

Таблиця. Чутливість ізолятів, отриманих у госпіталізованих й амбулаторних пацієнтів

Необхідно ще раз зазначити, що з усіх препаратів, які оцінювали у дослідженні, тільки фосфоміцин призначається одноразово перорально. Фосфоміцин був високоактивним щодо усіх ізолятів Е. coli (100%), включаючи нозокоміальні штами, що свідчить про відсутність резистентності до нього. Не виявлено достовірної різниці між чутливістю до фосфоміцину ізолятів у госпіталізованих й амбулаторних пацієнтів, усі ізоляти були однаково чутливі до цього антибіотика. Якщо ж порівнювати з фосфоміцином, то у таких антибіотиків, як нітрофурантоїн, ко-тримоксазол і ципрофлоксацин, було виявлено статистично значущу різницю (р < 0,001) в чутливості ізолятів у госпіталізованих й амбулаторних пацієнтів.

Обговорення

Раніше прості антибіотики, такі як пеніцилін, були високоактивними проти багатьох збудників. У наш час навіть найсильніші антибіотики - карбапенеми і колістин - не завжди активні проти патогенів, що пов’язано з розвитком і поширенням серед мікроорганізмів полі- резистентності.

У наведеному дослідженні А. Sardar et al. (2017) біль­ість ізолятів виявилися резистентними до більшості антибіотиків. Найменш активним був амоксицилін/клавуланат, він був чутливим стосовно тільки 15% ізолятів Е. coli. Дуже низьку чутливість ізолятів виявлено й щодо фторхінолонів - антибіотиків, які все ще часто застосовуються при інфекціях сечовивідної системи: норфлоксацин - лише 21% і ципрофлоксацин - 27%. Серед цефалоспоринів 3-го покоління до цефіксиму були чутливі тільки 16%, а до цефтріаксону - 26%.

Схожі результати були отримані й у інших дослідженнях. Так, В. Niranjan et al. (2014) продемонстрували чутливість менше 30% ізолятів Е. coli до амоксициліну/клавуланату, ципрофлоксацину і цефтріаксону.

У проведеному А. Sardar et al. (2017) дослідженні більшість ізолятів були резистентними до цефалоспоринів 3-го покоління (тільки 17% були чутливі до цефіксиму) та фторхінолонів (тільки 21% виявився чутливим до норфлоксацину). Активність нітрофурантоїну проти більшості ізолятів Е. coli становила близько 80%. Наведені дані обґрунтовують недоцільність використання вищевказаних препаратів як емпіричної терапії ІСВШ.

У цьому дослідженні усі ізоляти були чутливими лише до фосфоміцину, іміпенему та метенаміну манделату. Оскільки жоден із ізолятів не був резистентним до цих антибіотиків, їх можна було б вважати найбільш ефективними для лікування інфекцій сечовивідної системи. Але із цих препаратів тільки фосфоміцин має такі переваги:

• виключно пероральний прийом;
• застосування одноразової дози;
• збереження високої терапевтичної концентрації у сечі протягом 48 годин після прийому тільки однієї дози.

Це беззаперечно свідчить на користь вибору фосфоміцину при лікуванні інфекцій сечовивідних шляхів. На відміну від інших антибіотиків одноразова доза фосфоміцину забезпечує швидке усунення причини захворювання та дає впевненість лікарю у проведенні максимально ефективного лікування ІСВШ.

Всесвітня організація охорони здоров’я визнає, що резистентність до антибактеріальних препаратів є однією з головних загроз для охорони здоров’я у світовому масштабі, особливо з огляду на зменшення кількості ефективних антибіотиків. Тому відбувається переоцінка ставлення до давно відомих та добре досліджених антибіотиків, ефективність яких із часом було лише підтверджено. Це повною мірою стосується фосфоміцину - ефективного антибіотика із широким спектром дії та вкрай низькою імовірністю виникнення резистентності. Зокрема, фосфоміцин використовується у схемах лікування ускладнених інфекцій сечовивідних шляхів та простатиту.

Наведені у статті дані дають змогу виокремити фосфоміцин серед інших антибактеріальних препаратів та зарахувати його до групи специфічних «урологічних» антибіотиків, що найбільш ефективні та зручні у використанні саме проти збудників інфекцій сечовивідних шляхів.

Вагоме значення також має якість препарату, яка безпосередньо впливає на результат лікування. Новим якісним європейським препаратом фосфоміцину трометамолу є ЕСПА-ФОЦИН виробництва компанії «Esparma GmbH», Aristo group, Німеччина. Він уже наявний в аптеках України, а його доступна ціна та «німецька якість» допоможуть кожному лікарю дотримуватися міжнародних стандартів та рекомендацій, призначати безпечне та найбільш ефективне лікування інфекцій сечовивідної системи широкому колу пацієнтів.

Основними перевагами цього антибіотика є висока чутливість до нього збудників ІСВШ. Не менш важливою є можливість застосування одноразової дози З г перорально, що, безумовно, сприяє високій прихильності хворих до лікування. Не можна не згадати про тривале підтримання максимальної концентрація діючої речовини у сечостатевій системі. Безпечність застосування препарату зумовлена відсутністю резистентності до нього. Недарма препарат визнано безпечним для застосування у вагітних. Дуже важливою є низька вартість лікування із застосуванням препарату ЕСПА-ФОЦИН. Усі ці фактори забезпечують швидке усунення клінічних симптомів ІСВШ, дають змогу лікарю провести максимально ефективне лікування та зводять до мінімуму ймовірність виникнення перехресної резистентності, що значно поліпшує результати емпіричної терапії інфекцій сечовивідних шляхів.

Таким чином, у сучасних умовах зростання антибіотикорезистентності і неефективності традиційних варіантів терапії призначення антибіотика ЕСПА-ФОЦИН дає суттєві переваги як пацієнту, так і лікарю, а висока ефективність і безпечність препарату роблять його практично незамінним у схемах лікування ІСВШ.

Реферативний огляд підготовано за матеріалами:

1. Sardar A., Basireddy S.R., Navaz A. et al. Comparative evaluation of fosfomycin activity with other antimicrobial agents against E. coli isolates from urinary tract infections, J Clin Diagn Res. 2017 Feb; 11 (2): DC26-DC29.
2. Schito G.C., Naber G., Botto H. et al. The ARESC study: an international survey on the antimicrobial resistance of pathogens involved in uncomplicated urinary tract infections. Int J Antimicrob Agents. 2009; 34 (5): 407-13.
3. Falagas M.E., Kastoris A.C., Kapaskelis A.M., Karageorgopoulos Fosfomycin for the treatment of multidrug-resistant, including extended-spectrum beta-lactamase producing, Enterobacteriaceae infections: a systematic review. Lancet Infect Dis. 2010;10 (1): 43-50.
4. Pullukcu , Tasbakan M., Sipahi O.R. et al. Fosfomycin in the treatment of extended spectrum beta-lactamase-producing Escherichia coli-related lower urinary tract infections. Int J Antimicrob Agents. 2007; 29 (1): 62-5.
5. Інструкція для медичного застосування препарату Еспа-Фоцин

Опубліковано в журналі «Раціональна фармакотерапія» ’2017