Ефективність терапії альфа-ліпоєвою кислотою при синдромі діабетичної стопи

Вступ. За даними ВООЗ (Всесвітньої організації охорони здоров’я) у 215 країнах світу нараховується 376 млн. хворих на цукровий діабет (ЦД) [12]. Проблема вдосконалення діагностики та диференційованих підходів до лікування ЦД та його ускладнень залишається однією з найбільш актуальних у сучасній медицині. Тенденція до постійного зростання захворюваності, особливо серед осіб працездатного віку, переважно прогресуючий перебіг, часті ускладнення, значні інвалідизація та смертність зумовлюють велике соціально-економічне значення цієї проблеми [5, 13].

Cиндром діабетичної стопи (CДC) на сьогодні розглядається як одне з найтяжчих із всіх пізніх ускладнень ЦД. Діабетичні виразки стопи, гангрена і ампутації завдають значної шкоди здоров’ю, знижують якість життя хворих і супроводжуються вагомими економічними витратами [6]. У розвинутих країнах виразково-некротичні процеси спостерігаються у 5-10 % хворих на ЦД. Серед нетравматичних ампутацій нижніх кінцівок 50 % припадає саме на цих хворих [4]. Пізня діагностика, неадекватне лікування, а також відсутність чіткої системи міждисциплінарної допомоги призводять до високого числа необгрунтованих ампутацій у хворих на ЦД [1, 3].

Комбінація різних чинників ризику, насамперед периферичної нейропатії, макроангіопатії і деформацій кісток стопи призводить до підвищення ризику утворення виразок, які, за даними епідеміологічних досліджень, характеризуються частотою від 4 до 10 % і щорічною захворюваністю 2-3 % серед популяції хворих на ЦД [2]. <

Впродовж останніх двох десятиліть нагромаджений значний клінічний і науковий досвід, який дозволив з нових позицій висвітлити патофізіологічні механізми формування СДС і здійснювати патогенетично обґрунтоване лікування і профілактику. Визначена провідна роль нейропатії в розвитку більшості виразкових дефектів стоп, які характеризуються хронічним перебігом, схильністю до рецидивування і порушеним загоюванням внаслідок супутньої нейропатичної мікроциркуляторної дисфункції і багатьох інших причин [11].

Однак, на сьогодні далеко не завжди досягаються цільові показники при лікуванні ЦД, у багатьох лікувальних закладах не здійснюється навчання хворих заходам профілактики СДС, не проводиться скринінг хворих на ЦД з високим ризиком виникнення СДС, відсутня організація для пацієнтів групи високого ризику профілактичного подіатричного догляду в кабінетах діабетичної стопи.

Компенсація вуглеводного обміну вважається вкрай необхідною, проте недостатньою для успішного лікування нейропатичної виразки у хворих на ЦД із СДС.

До одного із сучасних напрямків консервативного лікування СДС належить антиоксидантна терапія і в першу чергу – призначення α-ліпоєвої кислоти [9]. α-ліпоєва кислота – природний метаболіт за своєю природою – бере участь у багатьох фізіологічних процесах, пов’язаних з обміном речовин, і є ефективним засобом метаболічної фармакотерапії [15]. Вона володіє широким спектром біологічних та фармакологічних ефектів. Це обумовлено її участю як коферменту в реакціях окислювального декарбоксилювання піровиноградної та кетоглутарової кислот, що відбуваються в матриксі мітохондрій. Ці властивості сприяють ліквідації метаболічного кетоацидозу. Шляхом утворення коензиму А α-ліпоєва кислота забезпечує перенесення ацетату й жирних кислот із цитозоля в матрикс мітохондрій для подальшого окислення. Крім того, α-ліпоєва кислота має гепатопротекторну дію, сприяє нагромадженню глікогену в гепатоцитах, що супроводжується зменшенням вираженості жирової дистрофії гепатоцитів, активізацією метаболічної функції печінки й жовчовиділення [17].

Справляючи гіполіпідемічну дію, α-ліпоєва кислота пришвидшує окислення жирних кислот. Надходження α-ліпоєвої кислоти в організм призводить до збільшення захоплення глюкози периферичними тканинами, а її поєднане введення з інсуліном сприяє збільшенню вмісту на мембранах клітин білків-транспортерів глюкози.

α-ліпоєва кислота має виражену нейропротекторну дію, стимулює ріст нервових закінчень, посилює ендоневральний кровоток шляхом запобігання інгібування NO-синтетази, відновлює нервову провідність, у тому числі й у вегетативній нервовій системі. Таким чином здійснюється профілактика ішемічного ураження нервової тканини [18].

В основі нейропротекторної дії α-ліпоєвої кислоти лежить той факт, що вона сприяє нормалізації порушеного обміну в нервових клітинах і позитивно впливає на аксональний транспорт. Препарати α-ліпоєвої кислоти пришвидшують процес проведення імпульсу по нерву і нормалізують рівні глутатіону [16]. Відомо, що при оксидативному стресі відбувається активація чинника транскрипції NF-kB, який стимулює вироблення ендотеліну-1 і тканинного ендотеліального чинника – важливих складових патогенезу діабетичної нейропатії [18]. α-ліпоєва кислота запобігає обумовленій вільними радикалами активації чинника транскрипції NF-kB і тим самим відіграє важливу роль у запобіганні розвитку діабетичної нейропатії, справляючи захисний вплив на ендотеліальну дисфункцію. При цьому збільшується рівень поглинання глюкози в ендоневрії шляхом підвищення активності супероксиддисмутази і супероксидкаталази [17].

Проведені численні клінічні дослідження довели високу ефективність при лікуванні діабетичних уражень нервової системи – діабетичної дистальної полінейропатії, енцефалопатії, СДС, діабетичної автономної нейропатії серця та шлунково-кишкового тракту, а також еректильної дисфункції. Терапевтичний успіх препаратів α-ліпоєвої кислоти при діабетичних ураженнях нервової системи обумовлений насамперед патогенетичною спрямованістю їх дії та здатністю активно нагромаджуватися в периферичній нервовій тканині [16]. Отже, α-ліпоєва кислота впливає на енергетичний метаболізм і редукцію окисного стресу, що зумовлює патогенетичну обгрунтованість для використання її препаратів насамперед, з метою зменшення вираженості неврологічного дефіциту.

Встановлено, що α-ліпоєва кислота викликає феномен дозозалежного розростання відростків культивованих клітин нейробластоми. Зміни у текучості мембрани, що опосередковані сульфгідрильними групами α-ліпоєвої кислоти, вважаються причиною цього ефекту. Призначення α-ліпоєвої кислоти стимулює регенерацію нервових закінчень при частковій денервації, а також при експериментальній нейропатії, індукованій гексакарбоном. Іншим механізмом є здатність α-ліпоєвої кислоти діяти як радикальний зв’язувач (очищувач). На користь цього припущення свідчать такі результати експериментальних та клінічних досліджень: антиоксидантна (очисна, зв’язуюча) активність у хворих на ЦД 2-го типу пригнічена; збільшення вмісту вільних радикалів з одночасним порушенням показників гемостазу, пов’язаним з ушкодженням ендотелію, спостерігається у хворих на ЦД 2-го типу з наявністю мікроальбумінурії; глутатіон, пробукол, α-токоферол і α-ліпоєва кислота запобігають пригніченню моторної та сенсорної нервової провідності, порушенню мікроциркуляції в нервовій тканині при експериментальній діабетичній нейропатії [14].

Мета роботи – встановити ефективність альфа-ліпоєвої кислоти на вміст реактантів гострої фази, інтенсивність ліпопероксидації і ступінь нейропатичної симптоматики при СДС.

Матеріали та методи дослідження.

Для встановлення ефективності альфа-ліпоєвої кислоти в компексному лікуванні СДС нами обстежено 37 хворих на ЦД 2 типу віком від 53 до 64 років із наявністю запальної нейропатичної виразки I-II ступенів за Вагнером і терміном виникнення менше 0,5 міс. При цьому вивчалися демографічні дані (стать, вік, тривалість основного захворювання), анамнез, клінічні прояви та перебіг захворювання, стан компенсації вуглеводного та ліпідного обміну, визначався ступінь тяжкості нейропатії, її клінічні прояви, наявність виразково-некротичних уражень, їх походження (спонтанне або травматичне), наявність супутньої макроангіопатії нижніх кінцівок, стан кісток стопи, наявність проявів мікроангіопатії (зокрема, діабетичної ретинопатії і нефропатії). Хворі були розподілені на дві групи, рівноцінні за статевими, віковими та патологічними ознаками. Пацієнти першої групи (n=16) отримували базову терапію згідно з принципами консервативного лікування СДС (компенсація ЦД, антибіотикотерапія, розвантаження стопи і місцеве лікування) [7, 10], а пацієнтам другої групи (n=21), крім базової терапії, додатково було призначено α-ліпоєву кислоту - ЕСПА-ЛІПОН® 600 виробництва Еспарма ГмбХ, Німеччина – внутрішньовенно крапельно у вигляді розчину для інфузій (600 мг α-ліпоєвої кислоти відповідає 24 мл препарату, розведеного в 250 мл фізіологічного розчину), один раз на добу, впродовж 15 днів. У подальшому хворі продовжували перорльний прийом ЕСПА-ЛІПОНУ® у дозі 600 мг на добу впродовж 2,5 місяців. Теоретичним обґрунтуванням для його призначення вважали властивість α-ліпоєвої килоти посилювати ефективність терапії СДС, здатність препарату пригнічувати синтез прозапальних цитокінів.

Діагноз діабетичної полінейропатії встановлювали за допомогою стандартного неврологічного огляду. Поріг тактильної чутливості оцінювали за допомогою 10 г. монофіламента Semmes-Weinstein, поріг вібраційної чутливості (ПВЧ) – за допомогою біотезіометра (Biothesiometer, США). Для оцінки ступеня сенсорного дефіциту використовували шкалу NDS [Young M. et al., 1993]. Суб’єктивну симптоматику стану нервів нижніх кінцівок оцінювали за шкалою NSS.

Площу рани та її зміни на тлі лікування оцінювали кількісно за допомогою міліметрової сітки. Значення поєднання різних чинників у найближчому прогнозі ураження вивчали за допомогою Техаської класифікації виразкових дефектів (табл. 1).

Класифікація складається з двох частин:

• класифікація діабетичних виразок, яка враховує ступінь (по горизонталі) і стадію (по вертикалі) виразкового дефекту;
• класифікація діабетичної стопи, яка оцінює ризик виникнення виразки і ризик ампутації.

Таблиця 1

Класифікація діабетичних виразок Техаського університету

Перед початком стаціонарного лікування проводилось детальне клінічне, лабораторне та інструментальне обстеження усіх хворих.
Поряд із загальноприйнятими клініко-лабораторними методиками обстеження визначалися глікемічний і глюкозуричний профілі, проводилась електрокардіографія, ультразвукова доплерографія судин нижніх кінцівок.
Стан ліпідного обміну оцінювали за показниками загального холестерину (ЗХС) і фракцій холестерину ліпопротеїнів високої щільності (ХС ЛПВЩ), холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ХС ЛПНЩ) і холестерину ліпопротеїнів дуже низької щільності (ХС ЛПДНЩ), тригліцеридів (ТГ), вільних жирних кислот (ВЖК), коефіцієнта атерогенності (КА).
Рівень ВЖК крові визначався колориметричним методом. Для оцінки активності перекисного окиснення ліпідів та антиоксидантної системи захисту використовували показники малонового диальдегіду (МДА) (тест із тіобарбітуровою кислотою за методикою Р. А. Тимирбулатова, Е. М. Селезнева, 1981).
Використовуючи показники індексу маси тіла (ІМТ), ступінь ожиріння оцінювали відповідно до рекомендацій ВООЗ (1997 р.) та Міжнародної діабетичної федерації (2005 р.).
З метою діагностики ускладнень ЦД і супутніх захворювань проводилися консультації офтальмолога, невропатолога, хірурга, при потребі – інших спеціалістів.
Клінічна діагностика діабетичної полінейропатії містила дослідження чутливості, визначення сухожильних і периостальних рефлексів, огляд пацієнта для визначення сили м’язів і наявності гіпотрофії. Визначення порогу вібраційної чутливості здійснювали за допомогою камертону С 128 (фірми «Boehringer Mannheim», Німеччина) на плеснофаланговому суглобі великого пальця стопи триразово. Поріг чутливості визначався як середня величина тричі повтореного тесту. Визначення порогу тактильної чутливості здійснювали за допомогою приладу «Tactile circumferencial discriminator» (фірми «Wyetch-Ayerst International Inc.», Німеччина) у двох стандартних точках рук і ніг. Визначення порогу температурної чутливості проводили за допомогою інструменту «TIP–THERM» фірми «Neue Medizintechnik GmbH» для встановлення температурної чутливості, що має холодний і теплий кінці, які почергово прикладали до симетричних ділянок кінцівок. Дослідження проводили в стандартних точках рук і ніг. Оцінку больового синдрому здійснювали за допомогою шкал болю за Mc Gill. Больовий синдром визначали за суб’єктивною шкалою оцінки больових відчуттів (де «0» – повна відсутність болю, «20» – дуже сильний біль).
Як маркери гострої фази, вивчали вміст у периферичній крові фібриногену та С-реактивного білка (СРБ), а також активність реакції фібринолізу. Вміст СРБ в плазмі крові вимірювали турбодиметричним методом. Інтенсивність окиснювальної модифікації білків у сироватці крові визначали за методом О.Ю.Дубініної та співавт. в модифікації І.Ф.Мещишена. Вміст у крові відновленого глутатіону визначали титраційним методом за О.В.Травіною.
Статистичний аналіз результатів досліджень проводили з використанням електронних таблиць Microsoft® Office Excel (build 11.5612.5703) та програми для статистичного обчислення Statistica v.6.0 (StatSoft, 2001, США). Для перевірки гіпотези про рівність середніх використовували критерій Стьюдента-Фішера для нормально розподілених вибірок і критерії Вілкоксона та Вілкоксона-Манна-Уїтні для вибірок, розподіл яких відрізнявся від нормального; для порівняння якісних параметрів використовували точний критерій Фішера. Статистичну залежність між величинами перевіряли за допомогою кореляційного та регресійного аналізів.

Результати дослідження та їх обговорення.

Оцінку переносимості та клінічної ефективності терапії у всіх хворих проводили на 7-15-30-й день та через 3 місяці від початку лікування. Ефективність визначали за зменшенням больового синдрому, використовуючи аналогову 10-бальну шкалу, покращенням вібраційної чутливості, а за умов наявності виразково-некротичного процесу – за зникненням супутнього целюліту та набряку тканин, очищенням рани від гнійного вмісту, швидкістю загоєння рани, відновленням структури кісток.

Клініко-лабораторна характеристика хворих перед початком лікування наведена у таблиці 2.

Таблиця 2

Клініко-лабораторна характеристика хворих на нейропатичну виразку перед початком лікування (Mm, n=37)

На час обстеження хворі перебували у стані декомпенсації ЦД, про що свідчив рівень HbA1c в першій групі 11,31,4 %, в другій групі – 11,21,4 %, рівень глікемії натще відповідно – 11,30,7 ммоль/л і 12,80,7 ммоль/л, глікемії постпрандіальної відповідно – 14,21,6 і 14,61,4 ммоль/л. У всіх хворих зареєстровані виражені клінічні прояви нейропатії: біль в спокої, судоми та слабкість у ногах, зменшення вібраційної, тактильної, больової, температурної чутливості. Встановлено підвищений вмісту ЗХС та ТГ. Вібраційна чутливість у хворих була зниженою до 3,10,4 ОД (норма понад 8,0 ОД).

Через 15 днів від початку лікування досягнуто покращення показників вуглеводного обміну на тлі комплексної терапії в обох групах. При цьому рівень глікемії натще знизився серед хворих другої групи до 7,4±0,3 ммоль/л проти 8,70,4 ммоль/л (р< 0,05) у пацієнтів першої групи.

Рівень постпрандіальної глікемії знизився у хворих другої групи до 9,1±0,3 ммоль/л проти 10,70,4 ммоль/л (р< 0,05) у пацієнтів першої групи.

Частота нормалізації і поліпшення спочатку патологічних показників ліпідного обміну була досить високою і відзначалася серед всіх обстежених, однак, у хворих другої групи відсоток нормалізації і поліпшення вмісту ЗХС і ТГ був помітно вищим, ніж серед пацієнтів першої групи, і діапазон цих значень становив відповідно: від 64,8 до 92,4 % і від 57,5 до 82,0 %. Коефіцієнти атерогенності зменшувалися у всіх обстежених, наближаючись до контрольних цифр, а у хворих другої групи ці зміни були вірогідними 4,4±0,3 і 2,7±0,2 ум.од., р< 0,001 (табл. 3). Під впливом комплексної терапії у 68,9 % хворих другої групи спостерігалася позитивна динаміка білкових фракцій і коефіцієнта альбумін/глобулін (р< 0,05).

Таблиця 3

Динаміка показників ліпідного обміну в обстежених хворих на ЦД із синдромом діабетичної стопи під впливом лікування

Примітка. * – р< 0,05 – вірогідність відмінностей на початку і наприкінці лікування. Верхній рядок – показник до лікування, нижній – після лікування.

Рівень у крові МДА зменшився в 1,6 рази і був на 26,2 % нижчим від показників осіб першої групи (р< 0,05). Пригнічення процесів ліпопероксидації відбувалося за збільшення активності супероксиддисмутази і глутатіонпероксидази – на 51,3 та 27,4 %, відповідно. Вміст у крові відновленого глутатіону дещо зменшувався, але залишався на 68,0 % більшим, ніж у першій групі (р< 0,05) (табл. 4).

Таблиця 4

Вплив курсового лікування на вміст у крові МДА, відновленого глутатіону та активність ферментів протирадикального захисту в пацієнтів з СДС (M±m)

Примітки: р – ступінь достовірності різниць показників відносно контролю; р1 – ступінь достовірності різниць показників до і після лікування; n – кількість спостережень.

У хворих, в яких спостерігалося цілковите загоєння виразки при застосуванні базової терапії, відчутне зниження вмісту СРБ зареєстровано вже на 15-й день лікувального процесу (з 5,60,3 до 4,20,2 мг/мл, р< 0,05). У подальшому зменшення концентрації СРБ відбувалося поступово, і на 30-й день дослідження вона набула значення 3,60,2 мг/л (р< 0,02). Подібний характер змін вмісту даного реактанту гострої фази встановлено також у хворих, які отримували α-ліпоєву кислоту. Проте, α-ліпоєва кислота викликала більш значуще пригнічення синтезу СРБ, особливо через 15 днів після початку лікування діабетичної виразки – 3,6±0,1 мг/л, що вірогідно відрізняється від аналогічного показника у хворих першої групи (р< 0,01).

Під дією α-ліпоєвої кислоти відбувалося і відчутне поліпшення у пацієнтів вібраційної чутливості нервових волокон, що проявилося на 15-у добу спостереження: на тлі базової терапії вона становила 5,10,2 ОД, а на тлі прийому α-ліпоєвої кислоти – 6,80,3 ОД (р< 0,001)

Наведені результати досліджень підтвердили, що ефективне лікування запальної реакції, притаманної діабетичній нейропатичній виразці, супроводжується закономірним зниженням у крові вмісту реактантів гострої фази. Призначення α-ліпоєвої кислоти на тлі базової терапії збільшувало частоту повної регресії запального процесу за наявності діабетичної нейропатичної виразки. Так, у першій групі цілковите загоєння виразки відзначено у семи із 16 осіб (43,8 %), тоді як у групі α-ліпоєвої кислоти – в 16 з 21 пацієнтів, тобто у 76,2 % випадків (р< 0,05).

Виходячи з вищезазначених біологічних властивостей α-ліпоєвої кислоти та отриманих даних, можна дійти висновку, що репарацію запального процесу за наявності нейропатичної виразки слід пов’язати з корекцією метаболічних порушень, а саме, включаючи досягнення нормоглікемії, зменшення виразності оксидативного стресу, поліпшення ліпідного обміну, відновлення функції нервових волокон, тощо.

Результати проведених нами досліджень свідчать, що призначення α-ліпоєвої кислоти призвело до помітного скорочення часу загоєння виразково-некротичних дефектів, зменшенню скарг на біль у нижніх кінцівках. Визначена позитивна динаміка призвела до значного покращення самопочуття хворих та якості їх життя, дозволила зменшити загрозу ампутації. Побічних ефектів при застосуванні α-ліпоєвої кислоти не спостерігалося.

Нормалізація показників гострофазної відповіді організму задовго до повної регресії запалення (за 15 днів) свідчить про ефективність проведеної терапії виразкового процесу. Визначення на етапах лікування динаміки вмісту СРБ та пригнічення фібринолізу можна вважати прогностичними маркерами ефекту терапії нейропатичної виразки. Призначення α-ліпоєвої кислоти на тлі базової терапії суттєво збільшує частоту повної регресії запального процесу та пришвидшує темпи загоєння нейропатичної виразки. Даний ефект супроводжується вдвічі швидшим зниженням вмісту білків гострої фази у периферичній крові, зниженням інтенсивності оксидативного стресу та пригніченням синтезу СРБ з одночасним поліпшенням фібринолітичної активності плазми крові, а також значним поліпшенням чутливості.

Враховуючи ефективність і добру переносність препарату хворими, α-ліпоєву кислоту (ЕСПА-ЛІПОН®) можна рекомендувати для лікування хворих на ЦД з діабетичною полінейропатією за наявності СДС, ускладненого виразково-некротичним процесом.

Висновки

1.Призначення α-ліпоєвої кислоти (упродовж трьох місяців) на тлі базової терапії збільшує частоту повної регресії запального процесу та пришвидшує темпи загоєння нейропатичної виразки. Даний ефект супроводжується вдвічі швидшим зниженням вмісту білка гострої фази у периферичній крові, зниженням інтенсивності оксидативного стресу та зменшенням рівня С-реактивного білка з одночасним поліпшенням фібринолітичної активності плазми крові, а також значним поліпшенням вібраційної чутливості.

2.Визначення на етапах лікування динаміки вмісту С-реактивного білка та пригнічення фібринолізу можна вважати прогностичними маркерами ефекту терапії нейропатичної виразки.

Враховуючи той факт, що в попередніх дослідженнях [19, 20] був продемонстрований дозозалежний ефект α-ліпоєвої кислоти на СДС і скорочення терміну загоєння нейропатичної виразки при застосуванні більших дозувань α-ліпоєвої кислоти - 900-1200 мг/д, планується продовжити нашу роботу в цьому напрямку і розширити групу досліджуваних пацієнтів (3 група - 900 мг/добу; 4 група – 1200 мг/добу α-ліпоєвої кислоти).