Застосування тіоктової кислоти для корекції дисліпопротеїдемії в дітей та підлітків, хворих на метаболічний синдром

Метаболічний синдром (МС) – сполучення патогенетично пов’язаних між собою метаболічних, гемодинамічних і гормональних порушень, що прискорюють розвиток і прогресування атеросклерозу, серцево-судинних захворювань і цукрового діабету 2-го типу [2]. На сьогоднішній день основними ознаками МС є абдомінальне ожиріння, інтолерантність до глюкози (або цукровий діабет 2-го типу), артеріальна гіпертензія (АГ), дисліпопротеїдемія.

За даними Міжнародної діабетичної федерації (IDF, 2007) поширеність МС у світі становить близько 20–25%. Дані по віковій групі від 12 до 19 років, отримані в ході Національного діагностичного дослідження, присвяченого здоров’ю і харчуванню (NHANES III) з використанням модифікованих критеріїв ATP III для підлітків, свідчать про те, що на МС страждають близько 10% підлітків. Основною ознакою, що дозволяє відносити пацієнта до групи ризику щодо формування МС, є ожиріння. Ожиріння вже в ранньому віці асоційовано з кардіоваскулярною патологією, порушенням соціальної та психологічної адаптації, зниженням якості життя [2, 5].

Ключовим моментом формування МС є інсулінорезистентність (ІР), що запускає порочне коло симптомів, які призводять до розвитку тяжких серцево-судинних ускладнень [4, 11].

Важливим патогенетичним механізмом формування ІР є ожиріння [12]. Його перебіг характеризується дисліпопротеїдемією: збільшенням у крові вмісту тригліцеридів і зниженням вмісту ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ) у поєднанні з підвищенням концентрації ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ) [5, 7, 14].

Гіперінсулінемія, зниження вмісту ЛПВЩ та підвищення концентрації ЛПНЩ відомо під назвою «атерогенна метаболічна тріада». Маркерами атерогенної метаболічної тріади виступають обвід талії більше 90 см (у підлітків старше 16 років і дорослих) і вміст тригліцеридів більше 2,3 ммоль/л [7].

У підлітків з МС, особливо при значному абдомінальному ожирінні, вже в 14–15 років фіксують початкові прояви дисліпопротеїдемії. Виявлені в дитячому віці порушення є чинниками підвищеного ризику розвитку атеросклерозу та інших серцево-судинних захворювань в дорослому віці. В зв’язку з цим величезного значення набувають профілактика, рання діагностика та своєчасна ефективна медикаментозна корекція дисліпопротеїдемії вже в молодому віці [6, 10].

Лікування дисліпопротеїдемії завжди починають з дієти, але часто дієтичних заходів недостатньо, тому виникає потреба звертатися до медикаментозної терапії. Через обмежене використання багатьох ліпідознижуючих препаратів у дітей та підлітків виникають певні проблеми при проведенні фармакологічної корекції ліпідного обміну, що спонукає до пошуку нових шляхів корекції порушеного обміну ліпідів [4, 6]. Оскільки основою цих порушень у дітей є не органічні, а метаболічні зміни, для їх нормалізації достатньо адекватного впливу на обмін речовин на клітинному рівні.

Альфа-ліпоєва (тіоктова) кислота (АЛК) є препаратом метаболічної природи, який справляє максимальний терапевтичний ефект при мінімальному порушенні гомеостазу в організмі [1] та безпосередньо впливає на енергетичний обмін у клітині та нормалізує окисно-відновлювальні процеси.

Численні дослідження, присвячені впливу АЛК на організм людини, свідчать про її протективну антиоксидантну дію. Ця кислота є своєрідною «пасткою» вільних радикалів, вона активує Na-К-АТФазу, нормалізуючи окисно-відновні процеси в клітині [1, 8].

АЛК – антиоксидант з прямими та непрямими властивостями, речовина, що знижує інсулінорезистентність, сприяє нормалізації ліпідного, енергетичного, вуглеводного обміну. Як лікарський препарат АЛК має гіпоглікемічну, гіполіпідемічну, енергетичну та нейротропну дії. При її вживанні в достатніх дозах підвищується чутливість інсулінових рецепторів і внутрішньоклітинний транспорт глюкози; як наслідок – знижується інсулінорезистентність. Під впливом АЛК внаслідок пригнічення процесів вивільнення жирних кислот з жирової тканини зменшується утворення холестерину та його атерогенних фракцій. Під дією АЛК значно зростає рівень аденозинтрифосфату в клітинах, а отже і рівень енергії [8].

Таким чином, АЛК як коензим мітохондріального комплексу ферментів нормалізує обмін речовин, у тому числі ліпідів в клітинній мембрані, запобігає енергетичним втратам у клітинах і захищає тканини від дії вільних радикалів.

Метою дослідження було вивчення можливостей корекції дисліпопротеїдемії в дітей та підлітків із МС за допомогою таблетованої форми АЛК (препарат «Еспа-ліпон», таблетки по 600 мг, esparma GmbH, Німеччина).

Матеріали та методи дослідження

Під наглядом перебували 36 дітей та підлітків із МС, які пройшли обстеження та лікування у відділі дитячої ендокринної патології ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин імені В.П. Комісаренка НАМН України». Середній вік пацієнтів становив 14,8±0,5 року.

У всіх хворих проводили вивчення анамнезу життя, оцінку антропометричних параметрів: маса тіла (МТ), індекс маси тіла (ІМТ), обвід талії (ОТ) та стегон (ОС), їх співвідношення (ОТ/ОС). Ожиріння діагностували, якщо ІМТ становив 28 та більше [9]. Ступінь ожиріння визначали за класифікацією І.І. Дєдова (2000) [3]. Критерієм абдомінального ожиріння вважали ОТ >80 см у дівчаток та ОТ >94 см у хлопчиків. При значеннях ОТ/ОБ >0,8 у дівчаток та >0,9 у хлопчиків констатували абдомінально-вісцеральну форму ожиріння.

Артеріальний тиск (АТ) вимірювали на правій руці, рівень АТ оцінювали за віковими критеріями. Стан вуглеводного обміну оцінювали за результатами стандартного глюкозотолерантного тесту при пероральному навантаженні глюкозою з розрахунку 1,75 г/кг маси тіла за методикою Всесвітньої організації охорони здовров’я. Вміст глюкози у крові визначали глюкозооксидантним методом. Нормальними значеннями вважали 3,3–5,5 ммоль/л. Рівні загального холестерину (ЗХС), холестерину ЛПВЩ та тригліцеридів (ТГ) визначали ферментативним оксидазним методом за допомогою стандартних наборів фірми «Boehringer-Manncheim» (Manncheim, Germany). ХС ЛПНЩ розраховували за формулою Фрідвальда: ХС ЛПНЩ:ммоль/л=ЗХС – (ТГ:2,2+ХС ЛПВЩ). Оцінку атерогенності сироватки крові проводили за критеріями, рекомендованими Європейською асоціацією з вивчення атеросклерозу [13]. Рівні ліпідів, ліпопротеїдів вважалися нормальними за показників: ЗХС <5,0 ммоль/л, ХС ЛПВЩ >1,55 ммоль/л, ХС ЛПНЩ <3,34 ммоль/л, ХС ЛПДНЩ <1,03 ммоль/л, ТГ <1,7 ммоль/л. Коефіцієнт атерогенності розраховували за формулою ХС ЛПНЩ/ХС ЛПВЩ (в нормі становить <2,5).

Рівень імунореактивного інсуліну (ІРІ) визначали ферментативним методом за допомогою наборів «Siemens». Вміст ІРІ натще в контрольній групі знаходився в діапазоні 7,1–11,4 uIU/ml. Збільшення рівня ІРІ натще свідчить про гіперінсулінемію, яка провокує розвиток інсулінорезистентності [5].

Усім пацієнтам призначали гіпокалорійне харчування та традиційну терапію, що включала вітаміни групи В, діуретики, препарати магнію та препарати, що нормалізують судинний тонус. Розрахунок калорійності добового раціону проводили з урахуванням індивідуальних характеристик пацієнтів, в середньому цей показник становив 1400–1800 ккал на добу зі вмістом жиру 25–30% від добової норми калорій, обмеженням надходження жирів тваринного походження (до 10% від загальної кількості жиру), вуглеводів, що швидко засвоюються, і холестерину (до 250–300 мг на добу), збільшенням в раціоні продуктів з високим вмістом клітковини. Шістнадцяти пацієнтам була призначена лише гіпокалорій на дієта та традиційна терапія (1-ша група), іншим 20 (2-га група) – до комплексу терапії додавали таблетки Еспа-ліпон у дозі 600 мг за 30–40 хвилин до їжі 1 раз на добу протягом 2 місяців.

Контрольну групу склали 15 здорових дітей відповідного віку.

Статистичну обробку даних проводили методом варіаційної статистики з використанням t-критерію Стьюдента. Розходження вважали достовірними при P<0,05.

Результати та їх обговорення

До початку лікування 36 (100%) дітей скаржилися на надмірну МТ, 25 (69,4%) дітей – на головний біль, підвищення АТ, біль у ділянці серця, задишку при фізичному навантаженні, але не пов’язували ці симптоми з надмірною МТ. При з’ясуванні анамнезу особливу увагу звертали на спадковість. У 7 (19,4%) обстежених надмірна МТ спостерігалася в обох батьків, у 17 (42,2%) – тільки в одного (у матері частіше, ніж у батька). Родичі, які страждали на ожиріння, були у 76,9% обстежених.

Ожиріння I ступеня встановлено у 3 (8,3%) дітей, II – у 11 (30,6%), III – у 17 (47,2%), IV – у 5 (13,9%) дітей. Значення ІМТ у середньому становило 33,81±2,97 кг/м2 при коливанні значень від 26,2 до 38,4 кг/м2. АГ відмічена у 17 (47,2%) дітей.

За результатами глюкозотолерантного тесту у 13 (36,1%) дітей виявлена «пласка» глікемічна крива зі значеннями відношення максимального підвищення рівня глюкози крові до глікемії натще (Гмакс/Го) менше 1,3. Дослідження ІРІ натще виявило коливання рівня від 9,4 до 69,8 uIU/ml, середнє значення становило 29,56±4,95 uIU/ml.

Поєднання п’яти складових МС відмічено у 3 (8,3%) обстежених; 4 складових у різних варіантах – у 9 (25%), 3 складових – у 24 (66,7%) хворих.

За результатами обстеження через 3 місяці у групі хворих, які одержували комбіновану терапію, було відзначено зниження МТ в середньому на 7,7% (6,4±1,3 кг), ІМТ – на 16,1%, ОТ – на 9,3%, відношення ОТ/ОС – на 10,6% (табл. 1).

Таблиця 1. Динаміка антропометричних параметрів на фоні лікування в дітей з метаболічним синдромом до лікування та на фоні лікування препаратом Еспа-ліпон

Примітки: * – Р<0,05 по відношенню до початку лікування, + – Р<0,1 по відношенню до початку лікування; ОТ – обвід талії, ОС – обвід стегон, САТ – систолічний артеріальний тиск, ДАТ – діастолічний артеріальний тиск.

Спостерігалося значне поліпшення показників ліпідного та вуглеводного обміну (табл. 2). Рівень ЗХС у середньому знизився на 16,5% і становив 4,65±0,23 ммоль/л (Р<0,05), ХС ЛПНЩ – на 29,1% (Р<0,05), ХС ЛПДНЩ – на 46,1%, коєфіціент атерогенності – на 30,6%. Вміст ТГ нормалізувався і становив 1,82±0,27 ммоль/л (Р<0,05).

Таблиця 2. Динаміка імунореактивного інсуліну та біохімічних показників (M±m) на фоні лікування

Примітки: * – Р<0,05 по відношенню до початку лікування, + – Р<0,05 по відношенню до контролю; ІРІ – імунореактивний інсулін, ЗХС – загальний холестерин, ХС ЛПВЩ – холестерин ліпопротеїдів високої щільності, ХС ЛПНЩ – холестерин ліпопротеїдів низької щільності, ХС ЛПДНЩ – холестерин ліпопротеїдів дуже низької щільності.

Рівні глікемії натще і через 2 години після вуглеводного навантаження знизилися і становили 4,23±0,41 ммоль/л і 6,57±1,28 ммоль/л відповідно. Практично нормалізувався показник Гмакс/Го – 1,21±0,07 (Р<0,05). Рівень ІРІ вірогідно знизився до 9,34±2,16 uIU/ml (Р<0,05). Це свідчить про зниження інсулінорезистентності у хворих завдяки нормалізації чутливості периферичних рецепторів до дії інсуліну [5].

У дітей з АГ спостерігалося зниження САТ до 116,11±7,2 мм рт. ст. і нормалізація підвищеного ДАТ – у середньому до 79,2±5,1 мм рт. ст. (Р<0,1) без призначення гіпотензивних препаратів. Цей ефект, зумовлений впливом Еспа-ліпону на інсулінорезистентність, – один із механізмів АГ при ожирінні, що співпадає з дослідженнями інших авторів [1, 5].

У групі дітей, які отримували лише традиційну терапію, відзначене зниження показників: МТ – в середньому на 6,2%, ІМТ – на 8,6%, ОТ – на 8,4%, але це зниження було не таким суттєвим, як у хворих при застосуванні Еспа-ліпону. Рівень глікемії натще і через 2 години після вуглеводного навантаження на фоні традиційної терапії становив 5,15±0,23 і 5,24±1,01 ммоль/л відповідно, але при цьому зберігалися низькі значення Гмакс/Го (0,75±0,08).

Показник ОТ/ОС у дітей 2-ї групи був вірогідно нижчим (0,82±0,02) порівняно з ОТ/ОС у дітей, які не отримували Еспа-ліпон (0,91±0,01, р<0,5). При застосуванні Еспа-ліпону встановлено зниження рівнів: ХС ЛПНЩ – до 3,24±0,35 ммоль/л; ХС ЛПДНЩ – до 1,19±0,18 ммоль/л (р<0,05); коефіцієнту атерогенності – до 2,51±0,38; ТГ – до 1,82±0,27 ммоль/л (р<0,05). Рівень ІРІ через 3 місяці лікування вірогідно знизився і становив 9,34±2,56 uIU/ml (р<0,05).

Таким чином, Еспа-ліпон впливає на всі фактори, що визначають сумарний ризик виникнення цукрового діабету 2-го типу і серцево-судинних захворювань у хворих з МС. Як свідчать літературні дані, клінічні спостереження і дані власних досліджень авторів, застосування лише традиційної терапії у хворих з МС і дисліпідемією не завжди зумовлює зниження системної гіперінсулінемії, нормалізацію або поліпшення показників вуглеводного і ліпідного обміну.

У зв’язку з цим, застосування Еспа-ліпону є доцільним у дітей та підлітків з МС і високим ризиком серцево-судинних захворювань, оскільки лікування таких хворих має бути спрямоване не тільки на нормалізацію МТ, а й на усунення таких явищ, як інсулінорезистентність, гіперінсулінемія та гіперліпопротеїдемія.

Висновки

1. У дітей та підлітків з метаболічним синдромом відмічаються значні порушення ауксологічних показників та показників вуглеводного та ліпідного обміну.
2. Застосування альфа-ліпоєвої (тіоктової) кислоти (препарат Еспа-ліпон) у молодих пацієнтів з метаболічним синдромом дозволяє вірогідно поліпшити показники ліпідного обміну, зменшити прояви інсулінорезистентності та, відповідно, знизити ризик виникнення серцево-судинних захворювань.

Література

1. Барабай В.А. Альфа-липоевая-дегидролипоевая кислота – активная биоантиоксидантная и биорегуляторная система // Укр. биохим. журн. – – Т. 77, №3.
2. Болотова H.B., Аверьянов А.П., Дронова Е.Г., Лазебникова С.В. Метаболический синдром – актуальная проблема современности. Роль рационального питания в его коррекции. Метод. рекоменд. – Саратов: Изд-во Саратов. мед. ун-та, 2002. – 19 с.
3. Дедов И.И. Детская ендокринология. – М.: Медицина, 2006. – С. 599–619.
4. Метельская В.А. Сочетание компонентов метаболического синдрома у лиц с артериальной гипертонией и их связь с дислипидемией // Тер. архив. – 1998. – №2. – С. 19–23.
5. Мітченко О.І. Ожиріння як фактор ризику розвитку серцево-судинних захворювань // Нова медицина. – 2006. – №3. – С. 24–29.
6. Перова Н.В., Метельская В.А., Оганов Р.Г. Метаболический синдром: патогенетические взаимосвязи и направления коррекции // Кардиология. – – №3. – С. 48.
7. Щербакова М.Ю., Самсыгина Г.А., Мурашко E.B. О первичной профилактике атеросклероза у детей группы высокого риска // Леч. врач. – 2000. – №5–6. – С. 18–21.
8. Bonefont-Rousselot D. Antioxidant and anti-AGE therapeutics: evalution and perspectives // O. Soc. Biol. – 2001. – Vol. 195, №4. – Р. 391–398.
9. Dietz W.H., Robinson T.N. Use of the body mass index as a measure of overweight in children and adolescents // J. Pediatr. – 1998. – Vol. 132. – Р. 191–193.
10. Eschwege E. The dysmetabolic syndrome insulin resistance and increased cardiovascular morbidity and mortality in type 2 diabetes:etiological factors in the development of CV complications // Diabetes. Metab. – 2003. – Vol. 29. – 19–27.
11. Freedman D.S., Dietz W.H., Stinivasan S.R., Barenson G.S. The relation of overweight to cardiovascular risk factors among children and adolescents: the Bogalusa Heart Study // Pediatrics. – 1999. – Vol. 327. – Р. 1175–1182.
12. Maffies C., Moghetti P., Grezzani A., Clementi M. Insulin resistance and the persistence of obesity from childhood into adulthood // J. Clin. Endocrinol. – 2002. – Vol. 87, №1. – Р. 71–76.
13. National Cholesterol Education Program: Report of the Expert Panel on Blood cholesterol levels in children and adolescents, 1991.
14. Rizzo M., Berneis K. Small, dense low-density-lipoproteins and the metabolic syndrome // Diabetes. Metab. Res. Rev. – 2007. – Vol. 23, №1. – С. 14–20.

Підготували О.В. Большова, к. мед. н.; Т.М. Малиновська, к. мед. н.; В.А. Музь, к. мед. н.

/Державна установа «Інститут ендокринології та обміну речовин імені В.П. Комісаренка НАМН України»/

Опубліковано в журналі «Ліки України» №10(146)'2010