Патогенетичнi та терапевтичнi аспекти хронiчних захворювань гастродуоденальної системи у хворих на цукровий дiабет

Цукровий дiабет (ЦД) є однiєю з найбiльш серйозних проблем сучасної медичної науки, що визначається полiорганним характером ураження та незворотнiстю змiн багатьох функцiональних систем життєзабезпечення людини [1, 2]. Проте, дотепер недостатньо вивченим у хворих на ЦД залишається стан системи травлення.

Прояви автономної полiнейропатiї мають унiверсальний характер, що знаходить вiдображення в її проекцiях на шлунково-кишковий тракт у виглядi гастропарезу [3–5]. Згiдно з уявленнями бiльшостi дослiдникiв прогноз перебiгу ЦД великою мiрою визначається не лише моторно-евакуаторною функцiєю шлунка та дванадцятипалої кишки (ДПК), але й змiнами слизової оболонки цих органiв [6, 7]. У патогенезi захворювань шлунка й ДПК на фонi ЦД провiдну роль вiдiграють такi фактори: пригнiчення iмунного захисту, гелiкобактерна iнфiкованiсть, системна запальна вiдповiдь, оксидативний стрес, дисметаболiчнi процеси. Таким чином, слизова оболонка є цiллю бiльшостi патогенних впливiв ЦД, а її змiни у свою чергу ускладнюють перебiг цього захворювання. З цих позицiй дiабетичну гастропатiю (ДГ), хронiчний гастрит (ХГ) i виразкову хворобу ДПК (ВХДПК) можна розглядати як результат складної полiкаузальної реакцiї слизової оболонки верхнiх вiддiлiв шлунково-кишкового тракту в межах загального синдрому дезадаптацiї при ЦД. Тому систематизацiя iснуючих уявлень i подальше вивчення патогенетичних механiзмiв уражень гастродуоденальної системи може сприяти полiпшенню лiкування хворих на ЦД.

Привертають увагу терапевтичнi можливостi комплексного використання прокiнетичних, антиоксидантних та iмунотропних препаратiв у хворих на ЦД. Тому розроблення методiв лiкування захворювань шлунка й ДПК на фонi ЦД потребує вивчення впливу зазначених лiкiв на стан гастродуоденальної системи, клiнiчнi, лабораторнi параметри хворих на ЦД 1 типу.

Метою роботи була оптимiзацiя дiагностики порушень функцiонального стану шлунка та дванадцятипалої кишки у хворих на цукровий дiабет 1 типу та обґрунтування схеми корегуючої терапiї з урахуванням виявлених захворювань гастродуоденальної системи.

Матерiали та методи

Обстежено 210 осiб, якi перебували на стацiонарному лiкуваннi в ендокринологiчному та гастроентерологiчному вiддiленнях обласної клiнiчної лiкарнi м. Харкова. I група складалася з 25 хворих на ХГ, якi поряд з iндивiдуальною дiєтою отримували базисну терапiю, що включала комплекс «потрiйної» антигелiкобактерної терапiї (у Heli- cobacter pylori -позитивних випадках) протягом 7 днiв: рабепразол (парiєт) - 40 мг на добу, амоксицилiн - 1000 мг двiчi на день, кларитромiцин - 500 мг двiчi на день протягом 7 днiв, симптоматичну терапiю (у Heli- cobacter pylori -негативних випадках). До II групи було вiднесено 38 хворих на ЦД з ДГ. У III групi спостерiгалися 62 пацiєнти з ХГ на фонi ЦД. IV групу склали 30 хворих на ВХДПК. До V групи було вiднесено 25 хворих на ЦД з ВХДПК. Контрольну групу склали 30 практично здорових осiб призовного вiку, що знаходилися на обстеженнi.

Усi групи хворих на ЦД були розподiленi на двi пiдгрупи залежно вiд способу лiкування: перша - хворi, що отримували традицiйне лiкування, друга - хворi, яким призначали терапiю запропонованим способом. Хворi 2А пiдгрупи ЦД з ДГ (19 пацiєнтiв) отримували традицiйне лiкування у виглядi дiєтотерапiї, режиму три- або чотирикратних болюсiв iнсулинiв короткої дiї у сполученнi з одно- або двократними - пролонгованої  дiї  iнсулинiв,  антигелiкобактерної терапiї. У 2Б пiдгрупi 19 хворим додатково до традицiйної терапiї призначали мотилiум - по 10 мг тричi на добу, альфа-лiпоєву кислоту (еспа-лiпон) - 600 мг внутрiшньовенно краплинно на 200 мл фiзiологiчного розчину 1 раз на добу та циклоферон - 2 мл внутрiшньом’язово за схемою - 10 iн’єкцiй.

У 3А пiдгрупi ЦД з ХГ 31 пацiєнт отримував комплекс лiкування, який включав дiєтотерапiю, iнсулiнотерапiю, антигелiкобактерну терапiю. Хворi 3Б пiдгрупи (31 людина) додатково приймали мотилiум, еспа-лiпон, циклоферон. Хворi на ВХДПК (4-а група), окрiм iндивiдуальної дiєти, приймали комплекс «потрiйної» антигелiкобактерної терапiї упродовж 7 днiв (при Helicobacter pylori -позитивних виразках) з наступним застосуванням антисекреторних препаратiв протягом 2 тижнiв.

У 5А пiдгрупi 13 пацiєнтiв (ЦД з ВХДПК) приймали традицiйне лiкування, яке складалося з дiєтотерапiї, iнсулiнотерапiї, антигелiкобактерної терапiї, антисекреторних препаратiв. Дванадцяти хворим 5Б пiдгрупи додатково до зазначених препаратiв призначали мотилiум, еспа-лiпон, циклоферон у наведених вище режимах введення. У роботi було проведено лабораторне та iнструментальне обстеження, що включало ендоскопiчне дослiдження шлунка та ДПК з бiопсiєю слизової оболонки та подальшим iмуногiстохiмiчним визначенням H. pylori овiдинбiотин-пероксидазним методом з використанням полiклональних антитiл фiрми Novocastra Lab Ltd (США), пофарбуванням за Ейнарсоном, а також полiмеразну ланцюгову реакцiю на наявнiсть у бiоптатах H. pylori за допомогою наборiв «Хелiкопол II» i «Цитопол» НПФ «Лiтех» (Росiя).

Для вивчення процесiв ПОЛ використовували метод бiохемiлюмiнiсценцiї за допомогою хемiлюмiнометра ХЛМ1Ц-01. При цьому визначали спонтанну хемiлюмiнiсценцiю (СХЛ), iндуковану перекиснем водню (ХЛ Н2О2) i двовалентним залiзом (ХЛ Fe2+).

Визначення кiлькостi Т- i В-лiмфоцитiв та субпопуляцiй Т-лiмфоцитiв проводили шляхом непрямої iмунофлюоресценцiї з використанням моноклональних антитiл. Проводили вивчення концентрацiї гастрину методом радiоiмунного аналiзу з використанням наборiв фiрми «Cea-Ire-Sorin» (Францiя) i вмiсту кортизолу у сироватцi кровi шляхом iмуноферментного аналiзу за допомогою наборiв реактивiв фiрми «Алкор Бiо» (Україна).

Статистичну обробку отриманих даних було проведено з використанням методiв параметричної (середнє - Х, похибка - SX ) статистики з використанням програми «MS Excel».

Результати та їх обговорення

Данi патоморфологiчного вивчення стану слизової оболонки свiдчать, що у пацiєнтiв з ЦД 1 типу має мiсце iнтенсивний рiст H. pylori в муцинi, що вкриває слизову, проникнення мiкробiв в епiтелiй та субепiтелiально. Цьому сприяє пригнiчення мiсцевого iмунного захисту, яке має прояв у вiдсутностi нейтрофiлiв i переважаннi плазмоцитiв у власнiй пластiвцi слизової. Часте виявлення вираженої H. pylori -позитивної антигенностi в епiтелiоцитах слизової оболонки шлунка i ДПК у хворих на ЦД 1 типу є проявом додаткової загибелi епiтелiю, що вiдбувається за аутоiмунним механiзмом при формуваннi iмунiтету проти H. pylori. Це обумовлює дуже швидкi темпи десквамацiї, що погiршує умови для живлення H. pylori та призводить до iнвазiї мiкроба у глибше розташованi шари слизової та виникнення дуоденальних виразок. Зазначенi особливостi мiграцiї H. pylori пояснюють невiдповiднiсть у результатах аналiзiв на наявнiсть цього мiкроорганiзму: iз забарвленням за Ейнарсоном, iмуногiстохiмiчним з полiклональними антитiлами та полiмеразною ланцюговою реакцiєю. Останнiй поєднує можливiсть iдентифiкацiї мiкроорганiзму в процесi його життєдiяльностi до моменту елiмiнацiї з тканин. Iмуногiстохiмiчний метод дає змогу встановити H. pylori - позитивну антигеннiсть клiтин, яка зменшується у мiру атрофiї слизової, що погiршує чутливiсть методу. Найбiльш унiверсальним можна вважати метод за Ейнарсоном, який дозволяє встановити як поверхневу, так i внутрiшньоклiтинну локалiзацiю pylori незалежно вiд життєздатностi мiкроба.

Вивчення стану системи ПОЛ i АОЗ дозволяють вважати, що тканинна гiпоксiя як невiд’ємна частина патогенезу ХГ i ВХДПК призводила до руйнiвної дiї продуктiв ПОЛ на слизову оболонку. Проведенi методом бiохемiлюмiнiсценцiї дослiдження встановили пiдвищення показникiв СХЛ, ХЛ Н2О2 i ХЛ Fe2+ у хворих на ЦД порiвняно з контролем i пацiєнтами з ХГ i ВХДПК (табл. 1). Декомпенсацiя адаптацiйно-гомеостатичних реакцiй з боку АОЗ проявлялася в атрофiчних процесах на фонi хронiчного оксидативного стресу, а потiм i виникненням виразкових дефектiв.

Таблиця 1. Показники бiохемiлюмiнесценцiї кровi у хворих на ЦД 1 типу

Примiтка * - розходження статистично достовiрнi в порiвняннi з контрольною групою (р < 0,05).

Iмуносупресiя з боку клiтинної ланки iмунiтету проявлялася вiрогiдним зниженням кiлькостi Т-лiмфоцитiв у хворих усiх клiнiчних груп порiвняно з контрольною, пацiєнтiв з ЦД з ХГ i хворих на ХГ, а також контингету з ЦД та ВХДПК i пацiєнтiв з ВХДПК (р < 0,05).

Дослiдження гормональних показникiв демонструвало вiрогiдне зниження рiвня гастрину у хворих на ХГ, ЦД з ДГ, ЦД з ХГ i пiдвищення цього показника на фонi ЦД з ВХДПК i ВХДПК (табл. 2). Пригнiчення секрецiї гастрину можна пояснити атрофiчними процесами слизової, а її пiдвищення при появi виразок слiд пов’язувати з компесаторною реакцiю у вiдповiдь на значнi змiни слизової антрального вiддiлу та уповiльненою моторикою. Концентрацiя кортизолу була пiдвищеною у всiх групах хворих, а також у пацiєнтiв з ЦД i ХГ та ЦД i ВХДПК порiвняно з пацiєнтами з ХГ. У даному випадку високий рiвень кортизолу був спрямований на лiквiдацiю наслiдкiв аутоiмунного запалення, а також вiдображав ступiнь розладiв вуглеводного гомеостазу.

Таблиця 2. Рiвнi гастрину та кортизолу у обстежених пациєнтiв

Примiтка * - достовiрно в порiвняннi iдентичних показникiв з контролем (р < 0,05); ** - в порiвняннi ХГ i ВХДПК, ЦД з ХГ i ЦД i ВХДПК (р < 0,05).

У процесi проведеного лiкування виявлено пригнiчення процесiв ПОЛ та вiдновлення статусу АОЗ пiд впливом комплексного лiкування хворих на ЦД. При цьому показники бiохемiлюмiнiсценцiї СХЛ, ХЛ Н2О2 i ХЛ Fe2+ у пацiентiв з ЦД i захворюваннями шлунка та ДПК не вiдрiзнялись вiд значень контрольної групи (табл. 3). Це могло бути забезпечено стабiлiзацiєю обмiну структурних бiлкiв i вiдсутнiстю iмунної агресiї, а також нормалiзацiєю структур мембран клiтин органiзму, що мiстять водень i вiдiграють ключову роль у їх енергозабезпеченнi.

Таблиця 3. Показники бiохемiлюмiнесценцiї кровi у хворих на ЦД 1 типу пiд впливом проведеного лiкування

Примiтка * - розходження статистично достовiрнi в порiвняннi з контрольною групою (р < 0,05).

Комплексне лiкування, що було проведено у других пiдгрупах контигенту хворих на ЦД з ДГ, ЦД з ХГ, ЦД з ВХДПК, призводило до нормалiзацiї показникiв клiтинного та гуморального iмунiтету. Найбiльш виражена динамiка була вiдмiчена у кiлькостi Т-хелперiв i Т-супресорiв, що супроводжувалося полiпшенням iмунорегуляторного iндексу. Цей факт демонструє пiдвищення активностi пролiферативних процесiв у слизовiй оболонцi шлунка та ДПК на фонi полiпшення впiзнавання власних антигенних детермiнант органiзму хворих на ЦД 1 типу.

Пiд впливом лiкування хворих на ЦД з ВХДПК рiвень гастринемiї знижувався i мав вiрогiднi вiдмiнностi вiдповiдно до методу терапiї (табл. 4). Таким чином, запропонований метод лiкування сприяв вiдновленню функцiї G-клiтин антрального вiддiлу шлунка бiльшою мiрою, нiж традицiйна терапiя. Вмiст кортизолу в динамiцi лiкування не вiдрiзнявся вiд значень контролю у пiдгрупах пацiєнтiв з ЦД 1 типу, що отримували у комплексi лiкування мотилiум, еспа-лiпон i циклоферон. У цих хворих спостерiгалося значне полiпшення метаболiчних i трофiчних процесiв, що супроводжувалося вщуханням аутоiмунного запалення та нiвелiюванням проявiв полiнейропатiї.

Отриманi результати дозволяють вважати, що застосування комплексної терапiї хронiчних захворювань гастродуоденальної системи у хворих на ЦД 1 типу дозволить покращити якiсть життя значному контингенту хворих.

Таблиця 4. Рiвнi гастрину та кортизолу в сироватцi кровi у обстежених хворих в динамiцi лiкування

Примiтка * - достовiрно в порiвняннi iдентичних показникiв в кожнiй пiдгрупi; * - в порiвняннi мiж пiдгрупами кожної групи пiсле лiкування (р < 0,05).

Висновки

1. Хронiчнi захворювання гастродуоденальної системи при ЦД 1 типу мають перебiг з наявнiстю гелiкобактерної iнфiкованостi слизової оболонки переважно антрального вiддiлу шлунка, що сприяє прогресуванню атрофiї слизової оболонки як результат аутоiмунної реакцiї органiзму на подiбнi до гелiкобактерних антигени.
2. В основi ураження слизової оболонки шлунка та дванадцятипалої кишки у хворих на ЦД 1 типу лежить хронiчний оксидативний стрес, пов’язаний з активацiєю процесiв ПОЛ i виснаження антиоксидантного захисту.
3. Деструктивнi змiни слизової оболонки шлунка та дванадцятипалої кишки у хворих на ЦД 1 типу визначаються пригнiченням клiтинної та гуморальної ланок iмунiтету, що пов’язано з гiперергiчним варiантом системної запальної вiдповiдi на наявнiсть гелiкобактерної iнфекцiї.
4. Гормональнi показники стану гастродуоденальної системи (гастрин, кортизол) реагують змiнами на знижену моторно-евакуаторну функцiю, хронiчний запальний процес слизової оболонки шлунка та дванадцятипалої кишки.
5. Використання антигелiкобактерної терапiї, що включає рабепразол у дозi 40 мг на добу, амоксицилiн 1000 мг двiчi на добу, кларитромiцин 500 мг двiчi на добу у сполученнi з метаболiчною (еспа-лiпон), iмунотропною (циклоферон) i прокiнетичною (мотилiум) терапiєю сприяє вiдновленню морфофункцiонального стану шлунка тадванадцятипалої кишки у хворих на ЦД 1 типу, дозволяє полiпшити метаболiчнi, iмунологiчнi й трофiчнi процеси, що оптимiзує прогноз при даному захворюваннi.

Лiтература

1. Дедов И. И. Сахарный диабет. Руководство для врачей [Текст] / И. И. Дедов, Ю. И. Сунцов, С. В. Куд рякова. - М.: [б. в.], 2003. - 156 с.
2. Ефимов А. С. Сахарный диабет и его осложне- ния [Текст] / А. С. Ефимов, В. Л. Орленко, Л. К. Соколова // Журн. практ. лiкаря. - 2003. - № 2. - С. 34–40.
3. Передерий В. Г. Преимущества и недостатки раз личных прокинетических средств, которые применя ют для коррекции нарушений двигательной функции пищеварительного тракта [Текст] / В. Г. Передерий, С. М. Ткач, А. Н. Кожевников // Сучасна гастроентеро логiя. - 2002. - № 2(8). - С. 4–7.
4. Ткач С. М. Стан автономної нервної системи у хворих на цукровий дiабет [Текст] / С. М. Ткач// Журн. Акад. мед. наук. - 2004. - Т. 10, № 1. - С. 168– 176.
5. Cryer P. E. Hypoglycemia-associated autonomic failure in diabetes [Text] / P. E. Cryer // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metabol. — 2001. — Vol. 281. — P. 1115–1121.
6. Крекова Ю. В. Состояние клеточного и гуморального звеньев иммунитета у больных сахарным диабетом 1 типа [Текст] / Ю. В. Крекова, Л. И. Бубнова, Т. В. Глазакова // Актуальные проблемы современной эндокринологии: Материалы IV Всероссийского конгресса эндокринологов. - СПб, 2001. - С. 108.
7. Autoimmune gastropathy in type 1 diabetic patients with parietal cell antibodies: histological and clinical findings [Text] / C. E. De Block, I. H. De Leeuw, J. Bogers [et al.] // Diabetes Care. — 2003. — Vol. 26,№ 1. — P. 82–88.

Підготували Хворостiнка В. М., Кривоносова О. М.

Харкiвський нацiональний медичний унiверситет

Опубліковано в журналі «Проблеми ендокринної патології» №1'2009