Пролонгований ефект альфа-ліпоєвої кислоти (Еспа- ліпону) при лікуванні діабетичної автономної нейропатії серця

Діабетична автономна нейропатія серця (ДАНС) — тяжке ускладнення цукрового діабету, пов’язане з низкою біохімічних і метаболічних зрушень та розладом вегетативної регуляції серцево-судинної системи. Вона характеризується постійним серцебиттям, яке становить 86—100 уд/хв у спокої, не змінюється при різних фізіологічних станах і в тяжких випадках може сягати 130 серцевих скорочень у хвилину (уд/хв). Другою важливою ознакою цього ускладнення є постуральна гіпотонія. Проявом ДАНС вважають також «німі» інфаркти міокарда і синдром «раптової» смерті.

На сьогодні ця проблема за значимістю для клінічної ендокринології та інтенсивністю розробки виходить на перший план. Такий стан зумовлений, по-перше, наявністю простих неінвазивних методів діагностики, а, по-друге, — тяжким перебігом самого ускладнення. Різка втрата працездатності, атипові форми коронарної патології, відсутність ефективної стратегії в лікуванні та висока смертність привертають увагу лікарів до цієї недуги. За даними різних авторів смертність від ЦД, ускладненого ДАНС, становить від 19 до 53 % [13].

Патогенез ДАНС розглядають у контексті загальних уявлень про розвиток полінейропатії. Порушення фізіологічного гомеостазу спричиняється низкою метаболічних зрушень, які виникають внаслідок хронічної гіперглікемії [12]. На сьогодні в розвитку механізмів невралгічних ускладнень відомо кілька напрямків.

Високий рівень глюкози у крові приводить до активації поліолового шляху її обміну, накопичення сорбітолу та зниження активності міоінозитолу. Ці зміни спричинюють порушення метаболізму окису азоту в ендотелії судин та симпатичних гангліях.

Неферментативне глікозилування білків, у т.ч. і мієліну, порушує провідність нервових імпульсів. У плані порушення функціональної активності нервів розглядають і зменшення неврального фактора росту.

Велике значення надається аутоімунним механізмам. Знайдено комплімент-фіксуючі антитіла до структур нервової тканини, декарбоксилази глютамінової кислоти (анти — GAD), фосфоліпідів, гангліозидів [1,9, 13].

В останні роки на перший план в розумінні патогенезу нейропатій виходить концепція «оксидативного стресу» [11]. Зменшення кровотоку в нервах та внутрішньоневральні мікросудинні зрушення приводять до гіпоксії і утворення вільних кисневих радикалів. Негативну роль відіграє порушений метаболізм W-6 жирних кислот, у т.ч. гамма-ліноленової кислоти [1, 8, 10].

На порушення внутрішнього гомеостазу реагує вегетативна нервова система, роль якої давно сформульована як адаптаційно-трофічна. Включаються надсегментарні її структури (лімбіко-ретикулярний комплекс) та сегментарні (знаходяться у стовбурі спинного мозку та головному мозку). Залежно від глибини метаболічних уражень виникає баланс/дисбаланс центральних та периферійних вегетативних структур [3].

Лікування ДАНС складне, не розроблене і малоефективне. Поява похідних альфа-ліпоєвої кислоти вселила оптимізм у перспективу. Дві програми щодо вивчення альфа-ліпоєвої кислоти (ALADIN  I Decan) та вітчизняний досвід застосування цієї кислоти показали її високу ефективність як при дистальній, так і при вісцеральній нейропатії [2, 5—7, 13, 14]. Розширились уявлення про неї як про зв’язувач вільних радикалів [2, 14, 15]. Але на сьогодні нема досвіду пролонгованого використання препаратів альфа-ліпоєвої кислоти (еспа-ліпону), об’єктивного обгрунтування продовженого лікування.

У даній роботі ми поставили собі за мету оцінити вплив еспа-ліпону на перебіг ДАНС протягом 12 місяців лікування у вигляді монотералії. Терапевтичну ефективність оцінювали у відкритому дослідженні без плацебо-контролю.

Матеріали та методи

Хворих для дослідження відбирали за нижченаведеними критеріями.

В основну групу для дослідження було включено пацієнтів:

• у яких після попереднього курсу вживання препарату «Еспа- ліпон» (серпень-грудень 1997 р.) було отримано добрі та задовільні результати і не виявилось токсичних та алергічних реакцій на препарат;
• у яких за період попереднього лікування не з’явилося нових супутніх захворювань внутрішніх органів;
• за відсутності кетозу, тяжких ускладнень ЦД з боку печінки та нирок, декомпенсації серцево-судинної системи, супутньої патології нервової системи недіабетичного генезу.

Клінічна характеристика хворих на ЦД з ДАНС: кількість хворих — 21, стать, ч/ж — 10:11, вік — 44,9 + 1,8, ІМТ, кг/м² — 25,8 + 1,2, тривалість діабету, роки — 18,4 -г 2,3, креатинін, ммоль/л — 0,73 + 0,06, ІЗД: ІНД — 19:2, артеріальний тиск: СТ/ДТ (мм рт. ст. — 136/92), діабетична ретинопатія — 19, діабетична нефропатія — ІЗ.

У 9-ти з 21-го хворого (42,8 %) було помірне підвищення артеріального тиску до 140 — 150 мм рт.ст./85 — 95 мм рт. ст., 2 пацієнти мали жовчнокам’яну хворобу, а ще 2 — хронічний пієлонефрит у стані ремісії. У всіх пацієнтів спостерігалися порушення різних видів чутливості.

Серед вісцеральних ускладнень цукрового діабету в 38,1 % хворих (8 пацієнтів) спостерігалось порушення потенції, в 23,8 % (5 пацієнтів) — ентеропатія, а в трьох випадках мала місце невропатія сечового міхура.

Методика пролонгованого прийому препарату «Еспа-ліпон» включала два етапи. На першому етапі, який проходив у 1997 р., препарат призначали спочатку внутрішньовенно, краплинно в дозі 600 мг на 100 мл 0,9 % розчину натрію хлориду (курс лікування — 20 інфузій), а потім перорально одноразово 600 мг/добу протягом 4-х тижнів. На другому етапі частина хворих з основної групи продовжувала вживати препарат в дозі 600 мг/добу внутрішньо протягом 10 міс.

Оцінку ефективності лікування проводили кожних три місяці. Вона включала загальний аналіз крові, сечі, визначення креатиніну, холестерину, тригліцеридів, рівня глікемії, зміну кардіоваскулярних тестів та варіаційної пульсометрії.

Результати та їх обговорення

Протягом усього курсу лікування спостерігався нормальний або майже нормальний рівень глікемії. Коливання глікемії натще було в межах 8—11 ммоль/л, глюкозурії — 10—20 г/л. Під час лікування дозу інсуліну на короткий час зменшували у зв’язку з виникненням короткотривалої гіпоглікемії, але сумарно за рік дозу інсуліну жодному з пацієнтів суттєво зменшити не вдалося.

Прийом препарату за весь період лікування не викликав у хворих погіршення загального стану та функцій життєво важливих органів (за загальними аналізами крові та сечі, біохімічними показниками). Рівень креатиніну збільшився за період лікування з 73,4 ± 6,5 до 84,7 ± 5,8 мкмоль/л, або на 15,4 %, що є статистично недостовірним.

Показники ліпідного обміну мали позитивні зрушення протягом усього періоду лікування. Так, рівень холестерину зменшився з 5,72 до 5,29 ммоль/л на 7,5 %, а тригліцериди відповідно зменшились з 1,62 до 1,45 ммоль/л на 10,5 %. Якщо зважити на те, що більш значних позитивних зрушень у ліпідах було досягнуто на першому етапі лікування, то результати, одержані через рік, вказують на те, що еспа-ліпон має в своєму механізмі дії значний гіполіпідемічний ефект.

Динаміка артеріального тиску вказує на цікаву тенденцію: спостері­гається зниження систолічного тиску з 136,2 до 132,7 мм рт.ст., а діастолічний — дещо збільшується — з 92,3 до 93,8 мм рт.ст.

У перші 6 місяців пролонгованого курсу вживання препарату продов­жувалась нормалізація проявів периферійної нейропатії (рис. 1). У хворих значно зменшились відчуття болю й оніміння в ногах, зменшились судо­ми в м’язах. Особливо різко зменшувалось відчуття холоду в ногах та їх замерзання. У значної кількості пацієнтів з’явилось відчуття «жару» і тепла в ногах.

Рис. 1. Динаміка клінічних ознак діабетичної дистальної нейропатії під впливом пролонгованого прийому еспа-ліпону (600 мг/ добу — 12 міс.): а — біль, б — парестезія, в — судоми, г — холод в ногах; / — до лікування, 2 — через 6 міс. лікування, З — через 12 міс. лікування.

За рік лікування еспа-ліпоном у хворих відчутно зменшились прояви вісцеральної нейропатії (за їх суб’єктивними оцінками) (рис. 2). Нейропатія сечового міхура перестала турбувати одного хворого, прояви ентеропатії стабілізувалися у 3-х з 5-ти хворих, а потенція поліпшилась у 4-х хворих.

Рис. 2. Пролонгований вплив еспа-ліпону на прояви вісцеральної нейропатії (600 мг/ добу — 12 міс.): а — нейропатія сечового міхура, б — ентеролатія, в — порушення потенції; 7 — до лікування, 2 — через 6 міс. лікування, 3 — через 12 міс. лікування.

Динаміка змін кардіоваскулярних рефлексів вказує на поліпшення вагусної регуляції серцево-судинної діяльності. Так, показник тесту на глибоке дихання достовірно змінювався у позитивний бік протягом року, особливо в перші 6 міс.: з 13,1 до 22,3 уд/хв через 3 міс. та до 19,7 уд/хв через 6 міс. (Р < 0,05).

У подальшому його коливання було в межах 17—18 уд/хв, що вка­зує на стабілізацію вагусної активності.

Коефіцієнт тесту Вальсальви тісно пов’язаний з тестом на глибоке дихання фізіологічною суттю, бо також проводиться на напруженні ди­хальної системи. Напрям змін цього дослідження повторює закономірності попереднього: в перші 3 міс. коефіцієнт збільшився з 1,20 до 1,32 (Р < 0,05), а через 6 міс. становив 1,24. На наступних етапах лікування коефіцієнт Вальсальви утримувався в межах 1,21. Зваживши на такі результати зазначених тестів, можна припустити, що еспа-ліпон стимулює вільноради-кальне окислення в легенях, за рахунок чого підвищується функціональна активність дихальної системи, а разом з тим і поліпшується регуляція серцевого ритму [4].

Важливою є динаміка інших трьох тестів (індекс 30:15, ортопроба, тест з кистьовим динамометром), які пов’язані із зміною положення тіла і вказують на стан надсегментарних структур головного мозку.

Індекс 30:15 поліпшується на всіх етапах контролю (через 3, 6, 9, 12 міс.), що становить до лікування 1,02, а після — 1,08 — 1,09 — 1,12 — 1,11. Порівняно з показником до лікування на всіх етапах обстеження зміни індексу були достовірні (Р < 0,05).

Еволюція ортостатичного тесту і тесту з динамометром показана на рис. 3. Як видно з графіка, ортотест протягом усього періоду фармакологічної корекції поліпшував ся, що означає, з одного боку, зменшення впливу симпатичної нервової системи на вегетативний тонус, а з другого, — вказує на зниження напруги в центральних зонах нервової системи.

Рис. 3. Динаміка артеріального тиску на пролонгований прийом еспа-ліпону (600 мг/добу — 12 міс.): 1 — ортостатачний тест (норма — <10 мм рт. ст.<), 2 — тест з кистьовим динамометром (норма — ≥16 мм рт. ст.>)

Як відомо, показник варіаційної пульсометри Мо (мода) показує активність синусового вузла, Δх (варіаційна розбіжність) — вплив парасимпатичного відділу вегетативної нервової системи на серцеву діяльність, а ІН (індекс напруги) вказує на ступінь централізації управлінням серцевого ритму. Нормотонією прийнято вважати Мо в межах 0,7—0,9 с, ваготонією — в межах 0,9—1,2 с, симпатикотонією — в межах 0,5—0,7 с, а варіаційні розбіжності (Ах) при цьому знаходяться відповідно в межах 0,15—0,40 с; більше 0,40 с, менше 0,15 с.

Зміни варіаційної пульсометри у перші 6 міс. лікування вказують на нормотонічну спрямованість серцевого ритму.

Активність синусового вузла (Мо) значно зменшується під впливом еспа-ліпону, що в цифровому вираженні становить до лікування 0,68 і змінюється відповідно до етапів дослідження: 0,70 — 0,74 — 0,71 — 0,73 с.

Вагусний вплив на серцеву діяльність (Δх) зростає і становить до лікування 0,09 с, а потім відповідно до етапів контролю — 0,12 — 0,16 — 0,15 — 0,15 с.

Індекс напруги Баєвського інтегрально віддзеркалює рівень центра­лізації, тобто напруження надсегментарних структур: гіпоталамуса, таламуса, ретикулярної формації, риненцефальної структури, через які також регулюється серцево-судинна діяльність. Індекс напруги в нормі становить 68—150 ум. од. При цукровому діабеті з ДАНС його рівень збільшується і становить до лікування 640,9 ±51,7 ум.од. Під впливом еспа-ліпону його значення зменшується до 410,8 ± 31,2 ум. од. наприкінці року (Р < 0,05). Тобто альфа-ліпоєва кислота при довготривалому вживанні здатна зменшувати напруження надсегментарних структур, а отже, і централізацію в управлінні серцевою діяльністю.

Висновки

1. Встановлено, що препарат «Еспа-ліпон» має виражений терапев­тичний вплив в лікуванні дистальної та вісцеральної нейропатії.
2. Препарат ефективний у хворих з ДАНС при пролонгованому прийомі і має ваготропний ефект в дозі 600 мг/добу.
3. Переносимість препарату хворими протягом усього курсу лікування (12 міс.) добра. Максимальна терапевтична ефективність препара­ту виявляється на п’ятому — шостому місяцях лікування.
4. Пролонгований прийом еспа-ліпону чинить стабільний гальмуючий вплив на надсегментарний ланцюг патогенезу ДАНС.

Література

1. Ефимов АС., Скробонская НА. Клиническая диабетология. — К.: Здоров’я, 1999. — 320 с.
2. KupieHKO Д.В., Боднар П.М., Щербак О.В. // ЛЬси — 1998. — № 2. — С. 19—24.
3. Храмов ЮА., Вебер В.Р. Вегетативное обеспечение и гемодинамика при гипертони­ческой болезни. — Новосибирск: Наука, 1985. — 128 с.
4. Яковлева О А. // Избранные лекции по терапии. — Винница, 1996. — С. 179—187.
5. Bahlo Е., Jäger Н. Die diabetische Polyneuropathi und ihre Folgeschäden. — Gräfelfing, 1997. - 56 s.
6. Boulton J.M. Diabetic Neuropathy. — Exeter Marius Press, 1997. — 207 p.
7. Cameron E., Cotter MA., Horrobin D.H. et al. 11 Diabetologia. — 1998. — Vol. 4L — P. 390-399.
8. Giugliano D., Ceriello A. // Diabetes Care. — 1996. — Vol. 19. — P. 257—267.
9. Pfiitzner A., Seydlitz F., Ambrosch A. et al. // Nutr. Metab. — 1994. — Vol. 7. — P. 3-9.
10. Packer L., Witt E., Tritschler H.J. // Free radical biology and medicine. — 1995. — Vol. 19, № 2. - P. 227-250.
11. Paolisso G., Giugliano D. // — 1996. — Vol. 39. — P. 357—363.
12. Tesfaye S., Stevens L.K., Stephenson J.M. et al. jj —P. 1377—1384.
13. Ziegler D. // Diabetes Metabolism Reviews. — 1994. — Vol. 10. — P. 339—383.
14. Ziegler D., Hanefeld M., Ruhnau K. J. et al. // — 1995. — Vol. 38. — P. 1425-1433.
15. Ziegler D., Sc'nartz H., Conrad F. at al. // Diabetes Care. — 1997. — Vol. 20. — P. 369-373.

Підготував Д.В.Кирієнко

Опубліковано в журналі «Фармацевтический журнал» №6'1999